Одной из интересных моделей для изучения старения являются карликовые мыши Эймса (Mattison, 2000; Bartke et al., 2001). Они являются гомозиготными аутосомально-рецессивными мутантами, несущими единичные точечные мутации в Prophet pit-1 гене. Карликовые мыши Эймса живут на 50-65 % дольше (самцы и самки соответственно), чем мыши "дикого" типа (Brown-Borg et al., 1996; Brown-Borg, Rakoczy, 2000). Эта модель - один из первых примеров способности единичного гена значительно продлевать жизнь у млекопитающих. Аутосомальные рецессивные мутации ведут к гипопитуитаризму, проявляющемуся в снижении синтеза и секреции гормона роста (ГР), пролактина и тиреоидстимулирующего гормона (ТСГ). У этих мышей снижен уровень инсулинподобного фактора роста 1 (IGF-1) и инсулина в крови, повышена чувствительность к инсулину и понижена температура тела (Mattison, 2000; Bartke et al,, 2001). Как самцы, так и самки карликовых мышей бесплодны, у них выражена иммунодепрессия (Mattison, 2000). Показано, что у этих мышей в печени снижен уровень глутатиона и аскорбиновой кислоты и увеличена активность каталазы по сравнению с контролем, что проявляется большей устойчивостью к окислительному стрессу (Brown-Borg et al., 1996; Brown-Borg, Rakoczy, 2000; Mattison, 2000; Bartke, Turyn, 2001). Частота возникновения спонтанных опухолей у карликовых и нормальных мышей одинакова (Mattison, 2000). Однако карликовые мыши живут значительно дольше, чем нормальные, и возможно, что опухоли развиваются у них позднее.
Карликовые мыши Снелл (Snell), у которых имеется мутация в гене Pit1 (гипофизарно-специфичный транскрипционный фактор 1), регулируемом геном Prop-1, также живут много дольше, чем нормальные мыши, что связывают с дефицитом у них продукции гормона роста (Flurkey et al., 2001). Дефицит гормона роста у карликовых мышей Снелл приводит к снижению секреции инсулина и IGF-1 и снижению передачи сигнала, опосредованного генами рецептора инсулина InR , IRS-1 или IRS-2 и Р13К, вовлеченными в контроль продолжительности жизни (Hsiesh et al., 2002, 2002а). Авторы полагают, что мутация Pit-1 приводит к такому состоянию физиологического гомеостаза, которое благоприятствует долголетию.
У гомозиготных мышей с выключенным геном рецептора гормона роста (GHR-/-) наблюдается некоторое замедление роста, пропорциональная карликовость, уменьшение длины костей и содержания костных минералов, отсутствие рецептора гормона роста и ГР-связывающего белка, значительное уменьшение содержания в крови IGF-1 и связывающего его белка-3 и увеличение в сыворотке крови концентрации ГР. Они живут значительно дольше, чем гетерозиготные (GHR+/-) животные или мыши дикого типа (GHR+/+) (Coschigano et al.. 2000; Tatar et al., 2003). Сравнительные характеристики линий карликовых мышей приведены в табл. 46.
См. также:
6.5.2. Модификации гена гормона роста
6.5.3. Модификации гена инсулин подобного фактора роста-1 (IGF-1)
6.5.4. Мыши с нокаутным геном рббshc
6.5.5. Трансгенные мыши с суперэкспрессией гена О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы
6.5.6. Мыши с суперэкспрессией тиоредоксина
6.5.7. Трансгенные мыши с суперэкспрессией активатора урокиназы плазминогена
Обсудить на форуме
