Адапторный ген, кодирующий белок p66shc, фосфорилируется по тирозину в ответ на активацию рецепторов фактора роста и образует стабильные комплексы с Grb2 - адапторным белком для ras-зависимого SOS-фактора. Тем не менее он не влияет на активность митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) и подавляет активацию промотора c-fos. Белок p66shc представляет собой вариант соединенных белков p52shc и p46shc и является цитоплазматическим сигнальным трансдуктором в процессе передачи митогенных сигналов от активированных рецепторов к Ras. Направленная мутация гена p66shc у мышей привела к развитию устойчивости к вызванному паракватом окислительному стрессу, индуцирующему продукцию анионов супероксида, и увеличению продолжительности жизни животных на 30% (Migliaccio et al,, 1999). У p66shc-/- мышей выявлено снижение системного и тканевого окислительного стресса, атерогенеза и апоптоза в эндотелии аорты (Napoli et al., 2003). Средняя продолжительность жизни гомозиготных по p66shc-/- мышей составила 973±37.3 дня, тогда как у мышей дикого типа 761 + 19.0 дней (+28%), и у гетерозиготных мышей p66shc+/- 815±37.5 дня (+19%). После достижения возраста 28 месяцев, когда все 14 животных дикого типа умерли, 3 из 8 гетерозиготных (37%) и 11 из 15 гомозиготных мышей (73%) продолжали жить. Не было обнаружено статистически достоверных различий по массе тела и потреблению корма между нокаутными и животными дикого типа. У мышей p66shc-/- не было явных аномалий. Спонтанные опухоли были обнаружены у 4 из 134 мышей p66shc-/- в течение первого года жизни (2.9 %), тогда как в контрольной группе мышей дикого типа, состоявшей из 211 животных, они были выявлены в 7 случаях (3.3%) (Trinei et al., 2002). Более того, авторы сообщили, что не было выявлено различий в чувствительности p66shc-/- и контрольных мышей к канцерогенному действию комбинации ДМБА и ТФА. Было также показано, что у мышей p66shc-/- снижен уровень окислительных повреждений как в ядерной, так и в митохондриальной ДНК в легких, печени, селезенке, коже, почках и скелетных мышцах, но не в мозге или сердце, что соответствовало органным различиям в экспрессии этого гена (Trinei et al., 2002).
Предполагается, что p66shc вовлечен в феноптоз, то есть запрограммированную гибель организма, обусловленную массовым апоптозом в жизненно важных органах в результате воздействия активных форм кислорода (Skulachev, 2000). Полагают, что активные формы кислорода вызывают окисление фосфотидил-серина внутреннего слоя клеточной плазматической мембраны и приводят к появлению этого фосфолипида на наружном слое мембраны, что распознается специальным рецептором и вызывает фосфорилирование серинового остатка p66shc. Фосфорилированный по серину p66shc блокирует митоз и запускает апоптоз. Массовый апоптоз приводит к феноптозу и, следовательно, к сокращению продолжительности жизни организма. Представляется весьма важным то обстоятельство, что р53 вовлечен в реализацию влияния АФК на p66shc и, напротив, стимулирует продукцию АФК при реализации феноптоза (Skulachev, 2002).
См. также:
6.5.1. Карликовые мыши
6.5.2. Модификации гена гормона роста
6.5.3. Модификации гена инсулин подобного фактора роста-1 (IGF-1)
6.5.5. Трансгенные мыши с суперэкспрессией гена О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы
6.5.6. Мыши с суперэкспрессией тиоредоксина
6.5.7. Трансгенные мыши с суперэкспрессией активатора урокиназы плазминогена
Обсудить на форуме
