Антионкоген (супрессор) р53 представляет собой фосфопротеин, редко обнаруживаемый в ядре нормальных клеток. При клеточном стрессе, в особенности индуцируемом повреждением ДНК, р53 может блокировать клеточный цикл, тем самым позволяя ДНК репарироваться, либо может запускать апоптоз. Эти функции осуществляются частично трансактивационными свойствами р53, активирующего ряд генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла. В злокачественных клетках, несущих мутантный ген р53, этот белок не способен контролировать клеточную пролиферацию, что приводит к неэффективной репарации ДНК и появлению генетически измененных клеток. Регулируемый геном р53 белок р21 обусловливает остановку клеточного цикла в G1, но другая часть гена р53 определяет остановку клеточного цикла в стадии G2. В ответ на генотоксическое повреждение р53 запускает апоптоз (Bringold, Serrano, 2000). Обнаружение высокой частоты мутаций в р53 свидетельствует о том, что его инактивация является необходимым этапом в канцерогенезе (Colman et al., 2000). Тем не менее, используя -шаттл ген lac1, не было обнаружено существенных отличий в мутационных спектрах и частоте мутаций в печени, селезенке и головном мозге мышей, нокаутных по р53-/-, и мышами дикого типа (p53+/+) (Buettner et al., 1997). Полученные данные свидетельствуют о необходимости пересмотра роли гена р53 как "защитника" генома.
У трансгенных мышей с целенаправленно нокаутированными обеими аллелями антионкогена р53 наблюдается раннее развитие опухолей, главным образом лимфом и сарком, и они характеризуются укороченной продолжительностью жизни (Donehower et al., 1995; Hursting et al., 1995; Perkins et al., 1997; Atatdi, Jacks, 1999; Artandi et al., 2000). G. L. Finch и соавт. (1998) обнаружили уменьшение продолжительности жизни гетерозиготных p53+/- нокаутных мышей по сравнению с мышами р53+/+ дикого типа. Созревание и старение иммунной системы у р53-дефицитных (р53-/-) мышей было ускорено; улучшалась иммунная память Т-клеток, увеличивалась степень Т-зависимого образования антител и экспрессия Тh2 цитокинов (IL-4,IL-6 и IL-10) (Ohkusu Tsukada et al., 1999). Авторы показали, что, несмотря на высокий пролиферативный ответ Т-клеток у молодых мышей, у взрослых наблюдалось быстрое снижение пролиферативного ответа. Предполагается, что связанные с дефицитом р53 нарушения регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоз потенциально ведут к иммуностарению с накоплением Т-клеток памяти.
Для исследования взаимодействия между наследуемым дефицитом генов р53 и Rb, наблюдаемым при канцерогенезе, скрестили р53- и Rb-нокаутных мышей и изучали у них частоту появления опухолей (Harvey et al., 1995). Было показано, что дефицит Rb-/- или р53-/- приводит к развитию аденом гипофиза, либо лимфом и сарком соответственно. В то же время у мышей с нокаутными двумя генами (Rb и р53) наблюдали существенно ускоренное развитие опухолей и расширение их спектра. Этого не наблюдалось у животных, дефицитных по одному из этих генов. Необходимо отметить, что в традиционных экспериментах гетерозиготные нокаутные (р53+/-) мыши не чувствительны ко многим химическим канцерогенам, проявляющим свой эффект в стандартных биологических тестах (Spadling et al., 2000; Sukata et al., 2000).
Мыши с дефицитом всех изоформ белка р73, высокогомологичного с антионкогеном р53 и р63, который участвует в поддержании стволовых эпителиальных клеток, имели выраженную патологию, включая дисгенезию гиппокапма, гидроцефалию, хроническую инфекцию и воспаление, нарушения чувствительности к феромонам и существенно укороченную продолжительность жизни (Yang et al., 2000). В противоположность к нокаутным р53-/- мышам, у р73-/- мышей не выявлено увеличение частоты развития спонтанных опухолей. Так, при аутопсии более 100 р73-/- мышей в возрасте от 2 до 15 месяцев авторы не выявили увеличения частоты опухолей. Следует отметить, что продолжительность жизни этих мышей была недостаточной для такого вывода. У мышей линии 129, на которой получена указанная модель, при средней продолжительности жизни 22-24 месяца общая частота спонтанных опухолей достигает 21% (Storer, 1966).
Повышенная смертность и частота опухолей чаще обнаруживались у гетерозиготных мышей р53+/-, что свидетельствует о том, что при канцерогенезе активность теломеразы кооперируется с дефицитом р53. Авторы подчеркивают, что, хотя теломеразу нельзя назвать активным онкогеном, ее высокий уровень в нормальных соматических тканях приводит к укорочению продолжительности жизни и увеличению частоты развития новообразований по мере старения организма. Интересно предположение (Donehower, 2002), что уменьшение уровня р53 может сопровождаться долголетием. К сожалению, у мышей с выключенным р53 довольно рано развиваются опухоли. Если каким-либо образом предотвращать развитие новообразований у этих мышей, то вполне возможно, что они будут жить дольше, чем мыши дикого типа. L. A. Donehower (2002) сообщил, что 2 из 217 гетерозиготных мышей {р53+/-) в его колонии жили дольше, чем любая из мышей дикого типа (р53+/+).
Недавно в лаборатории L. A. Donehower были получены данные, свидетельствующие о развитии преждевременного старения у мышей с активированной функцией р53 {р53+/m) (Tyner et al., 2002). Было отмечено, что у этих мышей частота спонтанных опухолей была меньшей, чем у мышей дикого типа {р53+/+). Это неожиданное наблюдение свидетельствует о том, что активация р53 может инициировать преждевременное старение, вызывая при этом резистентность к развитию новообразований. Этот парадокс можно объяснить, если стоять на точке зрения, что рак возникает благодаря нарушению функции р53 в одной клетке, тогда как в старение вовлечено большинство тканей организма (Ferbeyre, Lowe, 2002). Клетки с инактивированным р53 живут меньше, поскольку они малигнизируются, тогда как клетки с аномально высокой активностью р53 не становятся опухолевыми, поскольку подвергаются клеточному старению или гибели, приводя к укорочению продолжительности жизни всего организма. Итак, активность р53 может регулировать равновесие между предрасположенностью к раку (слишком мало р53) или к преждевременному старению (слишком много р53) (Ferbeyne. Lowe, 2002). Подчеркивается, что р53 может быть прекрасным примером проявления "антагонистической плейотропии", эволюционной теории старения, сформулированной Williams в 1957 г. Согласно этой теории плейотропные гены имеют очень благоприятные ранние эффекты, которым отбор способствует, несмотря на то что они же могут оказывать неблагоприятные эффекты в поздней жизни (когда давление отбора минимально) (Willams, 1957; Kirkwood, Austad, 2000). Близкое к этому объяснение феномен р53*/т получает в рамках развиваемой В. П. Скулачевым концепции феноптоза - программируемой гибели многоклеточного организма (Skulachev, 2001). В соответствии с этой гипотезой старение представляет собой вызываемую АФК медленную программированную гибель организмов с поврежденным геномом, что дает репродуктивное преимущество тем индивидуумам, которые более резистентны к повреждениям генома. В целом результаты последних экспериментов с генетически модифицированным р53 у мышей позволяют предположить, что р53 в дополнение к его роли гена, предотвращающего развитие рака в организме, активно вмешивается в процесс старения (Donehower, 2002). Это предположение согласуется с гипотезой J. Campisi (2001) о том, что клеточное старение представляет собой один из механизмов подавления канцерогенеза. Ген р53 является критическим фактором, позволяющим долгоживущим членам популяции жить долго, предотвращая развитие новообразований в раннем репродуктивном периоде жизни. Тем не менее цена, которую организм платит за отсутствие рака в молодом возрасте, состоит в связанном с участием р53 возрастном снижении функциональной активности стволовых клеток, реализующемся в старческом фенотипе.
См. также:
6.4.4. Мыши с мутацией гена klotho
6.4.5. Трансгенные модели для изучения функции генов репарации ДНК
6.4.6. Трансгенные мыши с суперэкспрессией гена Си, Zn-супероксид дисмутазы
6.4.7. Мутационные и трансгенные модели иммуностарения
6.4.8. Трансгенные модели возрастных нейродегенеративных заболеваний
6.4.10. Регуляция межклеточного взаимодействия и трансгенные модели
6.4.11. Теломераза: трансгенные и нокаутные мыши
6.4.12. Трансгенные мыши, экспрессирующие ген рака молочной железы HER-2/neu
6.4.13. Мутантные мыши с дефицитом зародышевых клеток
6.4.14. Мутации генов циркадных ритмов
...
Обсудить на форуме
