Современные теории старения уделяют важную роль в развитии процесса старения механизму снижения с возрастом процесса клеточного самообновления тканей вследствие выраженного снижения их потенциала роста [13-17].
В настоящее время накопились факты, указывающие на то, что лимфоциты Т-ряда не только выполняют иммунные функции, но и способны к регуляции клеточного роста любых иных типов клеток в организме, имея свою иерархическую функцию в такой регуляции.
Главные экспериментальные примеры из этой области:
- наибольший международный и отечественный резонанс имели работы по переносу "регенерационной информации": лимфоциты от животных с регенерацией тканей любого типа способны индуцировать митозы и рост клеток соответствующего типа при сингенном переносе интактным животным [1-6, 11-12, 16],
- перенос гиперпластической реакции лимфоцитами возможен для любых тканей и при любых процессах - например, при изопротеренол-индуцированной гипертрофии слюнных желез грызунов, функциональной гиперплазии сердца и др. [1-6, 11,12, 17-20].
- известна регуляция Т-лимфоцитами пролиферации фибробластов, а также
- показано, что симптомы разрастания костной ткани - остеопетроза коррегируются переносом лимфоцитов от здоровых животных; более того, паратиреоидный гормон, специфический для остеокластов, действует через Т-лимфоциты, на которых (но не на остеокластах) имеются к нему рецепторы [21,22];
- показано, что общую задержку роста - карликовость мышей можно ликвидировать переносом лимфоцитов от здоровых животных, а на Т-лимфоцитах есть рецепторы к соматотропному гормону и число их выше в период роста животных [23, 24];
- известен парадокс "Nude" мышей, противоречащий теории опухолевого надзора, (опухолевый надзор выдвигался как главный эволюционный фактор становления лимфоидной системы): у бестимусных мышей частота спонтанных и индуцированных опухолей не повышена, а снижена; более того, повышение частоты опухолей у них восстанавливается при переносе лимфоцитов от обычных мышей; у этих же животных снижение регенерации и самообновления тканей (дистрофический синдром) не может быть объяснен только снижением иммунитета и бактериальной инфекцией; также у таких мышей со временем Т-лимфоциты все равно появляются, то есть, роль тимуса играют обычные ткани, также стимулирующие пролиферацию и созревание Т-клеток;
- известны факты стимулирования и ингибирования лимфоцитами роста опухолей, не сводящиеся к типичным чисто иммунным феноменам [25, 26];
- при старении снижению клеточного самообновления (физиологической регенерации) предшествует выраженная возрастная инволюция тимуса - источника Т-лимфоцитов;
- реакция "трансплантат против хозяина" и иные методы, инактивирующие собственные лимфоциты "хозяина" приводят к типичным "неиммунным" симптомам - снижению индуцированной регенерации, дистрофии тканей и пр.;
- система Т-клеток-регуляторов гораздо более сложна, чем система Т- и В-эффекторов иммунитета, причем Т-клетки иммунной системы распознают чужеродный антиген ("чужое") в комплексе со "своим" - антигенами главного комплекса гистосовместимости;
- подробно описана и исследована в иммунологии т.н. "сингенная смешанная культура лимфоцитов" (sMLC), когда Т-клетки преимущественно Т-хелперного и Т-супрессорного (но не киллерного) типов реагируют бурной пролиферацией на свои собственные клетки организма, в том числе на неиммунные клетки; в классической иммунологии эти клетки - "лишние" - их можно убрать антисыворотками и обычные иммунные реакции не изменятся; в рамках sMLC интересны факты появления или повышения количества Ia рецепторов, на которые реагируют Т-клетки, на неиммунных клетках различных тканей при подготовке их к клеточному делению, в том числе на опухолевых клетках и пр. [27].
Известно из иммунологии и иммуногенетики рецепторов Т-клеток, что "распознавание чужого" в принципе не отличается от "распознавания своего", причем возможен перевод "своего" в "чужое" (аутоиммунные реакции) и "чужого в свое" (толерантность) в результате прежде всего изменений в регуляторных Т-клетках. При распознавании Т-зависимых молекулярных антигенов в ходе иммунной реакции "чужое" распознается в комплексе со "своим" - собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости, которые представлены на "презентирующих" антиген клетках разного типа. Необходимость "презентации" антигена для лимфоцитов Ia-несущими клетками собственного организма может с развиваемых позиций объясняться тем, что эволюционно Т-клетки приспособлены к реакции именно на клетки, причем на готовящиеся к пролиферации клетки, а не на молекулы.
Исходя из всех выше приведенных фактов, мы предположили, что функция регуляции клеточного роста "своих" клеток является филогенетически более древней и более важной - собственно это и есть эволюционная сила, формирующая сложную систему Т-лимфоцитов-регуляторов пролиферации любых клеток, в том числе Т- и В-эффекторов иммунитета, которые филогенетически более поздние и более простые. В таком случае, иммунная система - только специализировавшаяся в отношении элиминации "чужого" часть более сложной и общей системы - клеточной системы регуляции пролиферации и роста соматических тканей - КРП системы [1-6]. В частности, нами были выделены и охарактеризованы такие Т-регуляторы роста различных соматических клеток организма, изучена их кинетика, особенности фенотипа, реакция на некоторые фармакологические агенты, выделение регуляторных факторов, специфических для соматических клеток и другие фактические данные.
Выше приведенные факты позволили нам сформулировать новую иммунную теорию старения, учитывающую роль Т-клеток в снижении клеточного роста в старости.
После формулировки Ф.Бернетом иммунологической теории старения была показана несомненная связь нарушений иммунитета со старением:
- прогрессирующая атрофия тимуса и всей лимфоидной ткани с возрастом,
- снижение предстоящей продолжительности жизни при снижении Т-клеток крови,
- отмечено сходство старческих изменений и процессов, наблюдаемых при ранней тимэктомии и иммунодефицитах иной природы, иммунологические расстройства и нарушения экспрессии антигенов гистосовместимости при прогериях и пр.
С другой стороны, возрастные изменения отмечаются для всех функций системы иммунитета, особенно Т-ряда:
- атрофия тимуса, селезенки и лимфоузлов, снижение числа периферических Т-клеток;
- увеличение числа незрелых лимфоцитов вследствие задержки их дифференцировки; - снижение числа предшественников Т-клеток и выраженное снижение продукции тими- ческих гормонов с диссоциацией в сторону активации Т-супрессоров, неспецифических Т-хелперов и Т-супрессоров, что растормаживает аутоиммунные процессы;
- уменьшение разнообразия антигенного репертуара лимфоцитов;
- снижение продукции Т-хелперами интерлейкинов;
- снижение способности лимфоцитов активироваться собственными клетками
организма,
- снижение так называемой сингенной смешанной культуры лимфоцитов;
- снижение противоопухолевой устойчивости организма и др.
Однако, не удавалось теоретически связать главные проявления старения - прогрессирующую лимфоидную дистрофию с возрастом и прогрессирующее снижение самообновления тканей всех типов. Известно, что снижение самообновления разнообразных тканей с возрастом сопровождается по неясным причинам развитием генерализованного G1/S блока:
увеличивается число готовых к пролиферации, но не получивших дальнейшего стимула для этого процесса клеток. В то же время, в иммунологии хорошо известен такой G1/S блок, типичный для лимфоцитов-эффекторов старых животных, но в иммунологии хорошо изучена многими авторами и причина его - дисбаланс функций Т-лимфоцитов-регуляторов, заключающийся в снижении общего числа Т-регуляторов и повышении доли Т-ингибиторов.
Эти данные, наряду с известным резким снижением sMLC в старости, корреспондируют с выше разобранными представлениями о системе КРП в организме.
Исходя из всего вышесказанного, нами была разработана новая иммунная теория старения.
Основные ее положения могут быть сведены к следующему:
1. Ведущим механизмом старения для самообновляющихся в ходе физиологической регенерации соматических тканей является снижение их клеточного самообновления.
2. Снижение потенциала клеточного роста соматических тканей при старении определяется изменениями в системе Т-лимфоидной регуляции роста и деления соматических клеток (КРП-системе). Сущностью изменений КРП в старости является увеличение доли КРП-ингибиторов и абсолютное снижение общего числа КРП. Нарушение соотношения КРП разных типов ведет к снижению скорости продвижения соматических клеток из фазы G1 в S, формируя G1/S блок в тканях старых животных.
3. Прогрессирующее снижение пролиферативной активности клеток соматических тканей ведет к увеличению доли "старых" клеток, при этом "старческие" изменения являются результатом проявления нормальных свойств таких, углубившихся в состояние дифференцировки, клеток с длительным периодом жизни. Так как в тканях всегда идут процессы замещения молодыми клетками, наряду с процессами старения формируются процессы приспособления, гипертрофии и пр.
4. Изменения системы КРП являются результатом продолжения действия регуляторов ограничения роста организма после того, как рост закончен, при участии гипоталамо-гипофизарной системы и тимуса.
Экспериментальные данные, подтверждающие эти выводы, получены нами в ряде экспериментов [1-6], их можно найти также при анализе экспериментов многих исследователей, упомянутых выше.
Предлагаемая новая иммунная теория имеет не только теоретический интерес, но и позволяет использовать весь потенциал иммунофармакологии для противодействия одному из важнейших механизмов старения - снижению с возрастом клеточного самообновления у многоклеточных, в том числе у млекопитающих и человека.
См. также:
Введение
Модели регуляции деления клеток
Продолжительность жизни (пж) в эволюции
Пути восстановления истощенных с возрастом регуляторных программ роста и деления клеток
Практические подходы к радикальному продлению жизни
Заключение
Литература
Обсудить на форуме
