Я познание сделал своим ремеслом,
Я знаком с высшей правдой и с низменным злом.
Все тугие узлы я распутал на свете,
Кроме смерти, завязанной мертвым узлом.
Омар Хайям
Установление роли соматических мутаций и репарации ДНК в механизмах старения ставит вопрос о их непосредственной связи с процессами дифференцировки и программированной клеточной гибели (апоптоз) и злокачественного роста. Если у одноклеточных организмов лишь репарация повреждений ДНК позволяет им выжить при изменении условий окружающей среды, то у Metazoa оптимальная стратегия в отношении клеток, несущих повреждения ДНК, не столь однозначна, поскольку некоторые мутации в генах, регулирующих клеточную пролиферацию, адгезию и апоптоз, могут приводить к развитию злокачественных новообразований, ведущих к гибели организма. Поэтому, для организма в целом, «безопаснее» иметь механизмы элиминации таких генетически поврежденных клеток, чем риск возникновения очагов неконтролируемого автономного роста. Выбор конкретной «стратегии» организма репарации ДНК, блокады пролиферации или апоптоза зависит во многом от типа клеток, их локализации, микроокружения, характера повреждающего фактора и степени повреждения. В любом случае эффективный ответ на повреждение ДНК является ключевым звеном для выживания многоклеточного организма.
В последние годы достигнут значительный прогресс как в изучении самого феномена программированной клеточной гибели
(апоптоза), так и в понимании молекулярных механизмов его реализации и регуляции [99, 106, 126, 194, 222, 312]. Установлена ключевая роль антионкогена р53 в этом процессе. Опосредованная р53 остановка пролиферации в стадии G1 или G2 клеточного цикла необратима. Такая клетка, хотя и не погибает, но генетически она уже «мертва», поскольку не способна к развитию опухоли. Реализации такого эффекта р53 предшествует индукция циклин-зависимого ингибитора киназы р21. Менее ясна роль р53 в стимуляции собственно апоптоза. Установлено, что мишенями для р53 являются несколько специфических генов, таких как антагонист гена Вах ген Вс12, рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), связывающий белок IGF-BP3, компоненты ренин-ангиотензин конвертирующей системы и белки, регулирующие ангиогенез [194]. Более того, в некоторых случаях показано участие в этом процессе трансэкспрессии генов антиапоптоза и даже некоторых нетранскрипционных механизмов. Выявлено также, что р53 участвует в реакции клетки на воздействия, которые не повреждают непосредственно ДНК, например при метоболической депривации, физических травмах, тепловом шоке, гипоксии и экспрессии таких онкогенов, как Мус и Е1А.
Выше уже обсуждалась модель клеточного старения Хейфлика и роль теломер и теломеразы в продолжительности жизни клеток in vitro. Использование этой модели оказалось весьма плодотворным для изучения механизмов репликативного старения [164, 210]. Прекращение способности клеток пролиферировать в культуре можно было объяснить потерей экспрессии пострепликативных генов, например, репрессией c-myc, или неспособностью фосфорилировать-ся белка ретинобластомы (RB), или, напротив, увеличением экспрессии антирепликативных генов, например, ингибитора циклин-зависимой киназы (cdk) р21. Недавно было установлено, что находящиеся в фазе репликативного старения фибробласты человека резистентны к апоптозу [331]. Угнетение экспрессии ключевых генов G1-фазы, удерживающих стареющие фибробласты человека от вступления в фазу S клеточного цикла, по-видимому, является тем механизмом, который запускает процесс клеточной гибели. Уровень антиапоптотического фактора bc12 постоянно высок в таких клетках, при этом не наблюдается протеолиза терминина от формы 90 kDa до 30kDa. Таким образом, репрессия генов Gl-фазы. увеличение экспрессии гена антиапоптоза bc12 и отсутствие протеолиза поставляется, по образному выражению E. Wang [332], крепким «тройным замком», который предотвращает апоптотическую гибель стареющих фибробластов. Весьма существенна в патогенезе апоптоза роль свободных радикалов и ферментов, участвующих в их метаболизме, в частности, цитохрома с [312].
Закономерен вопрос имеют ли отношение эти результаты, полученные в опытах in vitro, к реальной ситуации старения in vivo, прежде всего, к старению кожи человека? Недавно было установлено, что в коже пожилых лиц стареющие фибробласты содержатся в большом количестве [183]. Хорошо известна высокая чувствительность кожи пожилых к канцерогенному действию ультрафиолета и сниженная способность к заживлению ран [139, 144]. Следует заметить, что еще в 1985 г. P. Ebbesen [189] выявил существенное повышение чувствительности старых мышей к действию промотора кожного канцерогенеза 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-аце-тата по сравнению с кожей молодых животных. При подкожном введении старым животным самых разнообразных канцерогенных агентов (полициклических ароматических углеводородов, нитрозо-соединений, пластмассовых пленок или вируса Молони) саркомы на месте введения развивались с большей частотой и значительно раньше, чем у молодых [139, 144]. С другой стороны, стимуляция апоптоза в клетках печени ограничением калорийности питания угнетала развитие пренеопластических узелков в печени у старых крыс и мышей [211, 268]. Введение мелатонина стимулировало апоптоз в клетках аденокарцином толстой кишки, индуцируемых 1,2-диметилгидразином, что сопровождалось отчетливым торможением развития опухолей [152]. тогда как в постмитотических клетках головного мозга этот геропротектор угнетал индуцированную оксидативным стрессом клеточную гибель [253].
Таким образом, накопление в тканях с возрастом резистентных к апоптозу стареющих клеток, возможно, является тем айсбергом, который аккумулирует множественные повреждения, приводящие, в конечном счете, к неоплазии, нейродегенеративным процессам или смерти вследствие инфаркта миокарда [145, 332].
См. также:
2.2.1. Роль соматических мутаций в старении
2.2.2. Метилирование ДНК и старение
2.2.3. Гликозилирование белков и ДНК
2.2.4. Репарация ДНК и старение
2.2.5. Изменения структуры и функции генов при старении
2.2.6. "Предел Хейфлика", теория маргинотомии, теломеры и теломераза
2.2.8. Свободнорадикальная теория старения
Обсудить на форуме
