Одной из причин накопления повреждений ДНК с возрастом может быть снижение эффективности систем се репарации. В ряде работ установлена положительная корреляция между продолжительностью жизни вила и скоростью репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовым светом или ионизирующей радиацией [139, 248]. Большой интерес представляют данные о видовых различиях в специфической репарации ДНК, поврежденной алкилирующими агентами, в частности, о различиях в скорости удаления из ДНК промутагенного основания О^6-метилгуанина. Оказалось, что печень человека примерно в 10 раз быстрее удаляет Обметил гуанин, чем печень крысы. Значительно быстрее О^6-метилгуанин элиминировался также из лимфоцитов и фибробластов человека, чем из аналогичных тканей мыши [248]. Эти наблюдения позволяют предполагать меньшую чувствительность человека к канцерогенному действию нитрозосоединений.
Другой причиной различий в продолжительности жизни животных разных видов могли бы быть различия в толерантности к молекулярным повреждениям. Ж.А. Медведев [258] предположил, что повторность генов (множественность копий) может быть важным фактором долголетия, поскольку повреждения уникальных генов более вероятно будут способствовать их суммации и преждевременному старению. Однако R. Cutler [171] не обнаружил четкой связи между числом повторов и долголетием или между избыточностью рибосомальных генов и скоростью старения. Вместе с тем, рассматривая гены, служащие матрицами для синтеза мРНК в мозге человека, коровы и мыши, он нашел, что в среднем избыточность этих генов у человека больше, чем у коровы, а у коровы больше, чем у мыши. Представленные данные позволяют заключить, что у долгоживущих видов механизмы, защищающие генетический аппарат клетки от повреждений, по-видимому, более совершенны, чем у короткоживущих видов.
Большинство повреждений ДНК репарируется. но не все. Так, у крыс происходит 10^5 окислительных повреждений ДНК в день в расчете на клетку. Когда скорость репарации не достигает скорости индукции повреждений, происходит увеличение спонтанных повреждений ДНК с возрастом (328). Для зашиты химической структуры ДНК клетки снабжены различными репаративными системами, удаляющими повреждения. Все механизмы действия этих систем репарации ДНК и их взаимосвязи еще не до конца изучены. В целом, репаративные системы могут быть разделены на 3 категории: прямую репарацию, эксцизионную репарацию и пострепликационную репарацию. При прямой репарации повреждение само удаляется без какого-либо дальнейшего изменения структуры ДНК. К прямой репарации относят ферментативную фотореактивацию пиримидиновых димеров, индуцированную ультрафиолетом, и удаление О^6-алкиладдуктов специфическими алкилтрансфе-разами. Эксцизионная репарация ДНК осуществляется сложной многоферментной системой, компоненты которой действуют на различных этапах репаративного процесса [328]. Третий тип репарации, пострепликационная репарация, в действительности не удаляет повреждение, но позволяет релликационной системе обойти его. Считается, что последний процесс особенно связан с повреждением нуклеотида (мутация).
Точная оценка способности организма восстанавливать специфические повреждения затруднена и часто бывает ошибочной. В большинстве исследований возможного снижения репаративной активности ДНК с возрастом были использованы способы, с помощью которых оценивается фаза синтеза ДНК при эксцизионной репарации. Главный вывод из этих работ, полученный преимущественно на культуре клеток, состоит в том, что эффективность репаративных систем ДНК не снижается с возрастом [248]. Однако нельзя исключить, что при старении репарационные системы ДНК становятся более подверженными ошибкам, приводящим к усилению индукции мутаций [147, 328]. В любом случае определенная степень несовершенства является главной чертой системы репарации ДНК, на что указывало фактическое накопление как повреждений ДНК, так и изменение последовательности ДНК.
Большой интерес представляют данные о возрастных изменениях репарации различных типов повреждений ДНК. В исследованиях А.И. Газиева и соавт. [36] было показано, что в клетках старых (18-22 мес.) мышей линии A/He и C3H/Sn уровень неингибиро-ванного оксимочевиной синтеза (репаративный синтез) в 2 раза ниже, чем у молодых (1,5-2 мес.). При y-облучении мышей разного возраста репаративный синтез увеличивается в 2-3 раза по сравнению с контролем. Авторы установили, что дело не в снижении активности ферментов репарации ДНК, поврежденной радиацией, а в степени доступности для ферментов этих повреждений ДНК в составе хроматина клеток. Об этом же свидетельствует и возрастное снижение релаксируемости нуклеотида ядер печени мышей при сравнении молодых и старых y-облученных животных [36]
Было показано, что радиационная повреждаемость ДНК стволовых клеток кишечного эпителия мышей разных линий и возраста примерно одинакова, однако, скорость репарации этих повреждений с возрастом снижается. Способность диплоидных фибробластов человека к репарации индуцированных y-излучением однони-тевых разрывов ДНК достоверно снижается с увеличением возраста донора [см. 139]. В ряде работ оценивалось влияние возраста донора на интенсивность внепланового синтеза ДНК в клетках человека, подвергнутых in vitro УФ-облучению. B. Lambert и соавт. |243| нашли отрицательную корреляцию между возрастом и величиной ВСД в лейкоцитах периферической крови 58 здоровых субъектов 13-94 лет. Авторы отмстили сильные индивидуальные колебания величины ВСД. Выло обнаружено также ослабление индуцированного УФ-светом репаративного синтеза в лимфоцитах человека с возрастом и в глубокой старости.
См. также:
2.2.1. Роль соматических мутаций в старении
2.2.2. Метилирование ДНК и старение
2.2.3. Гликозилирование белков и ДНК
2.2.5. Изменения структуры и функции генов при старении
2.2.6. "Предел Хейфлика", теория маргинотомии, теломеры и теломераза
2.2.7. Апоптоз и продолжительность жизни
2.2.8. Свободнорадикальная теория старения
Обсудить на форуме
