Стану я старше или нет? Вдруг никогда не стану!
С одной стороны, это великолепно - я никогда не сделаюсь старушкой, - но, с другой, мне все время придется учить уроки.
Льюис Кэррол "Приключения Алисы в стране чудес"
Увеличение продолжительности жизни человека, с одной стороны, является одной из важнейших задач геронтологии и, в целом, современной профилактической медицины, а с другой, - постарение населения, т.е. увеличение в его структуре доли лиц пожилого возраста, обусловливает значительную часть наблюдаемого в нашем веке прироста заболеваемости злокачественными новообразованиями [269, 278]. Поэтому при разработке мероприятий, направленных на увеличение продолжительности жизни человека, необходимо учитывать возможный риск увеличения при этом частоты возникновения опухолей.
В настоящее время известно около 20 веществ, обладающих способностью замедлять старение и увеличивать продолжительность жизни животных, и получивших название геропротекторов. Некоторые геропротекторы в равной степени увеличивают продолжительность жизни всех членов популяции (тип 1. рис. 5); другие -уменьшают скорость вымирания долгоживуших особей, что приво-дит к существенному увеличению максимальной продолжительности жизни (тип II), наконец, последние увеличивают продолжительность жизни короткоживушей субпопуляции, тогда как максимальная продолжительность жизни не изменяется (тип III). Большой интерес представляют данные о влиянии геропротекторов, замедляющих старение по одному из указанных типов, на развитие опухолей (см. рис. 5).
Наиболее часто снижение частоты новообразований при использовании самых разнообразных воздействий наблюдается в опытах с самками мышей линии С3Н. Возникновение аденокарцеоном молочной железы у животных этой линии обусловлено, с одной стороны, воздействием вируса рака молочной железы, ответственного за трансформацию нормальной клетки в опухолевую (инициирующий эффект), а с другой - возрастными нарушениями иммунологического и гормонального статуса, определяющими реализацию стадии промоции вирусного канцерогенеза. Есть основание полагать, что противоопухолевое влияние большинства использованных геропротекторов осуществляется именно на стадии промоции канцерогенеза, индуцированного вирусом. Важно отметить, что антиоксиданты, например, 2-меркаптоэтиламин или 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, не влияют на частоту рака молочной железы у мышей, инфицированных онковирусом, а лишь увеличивают латентный период опухолей. У мышей, не контаминированных онкорна-вирусами, и у крыс спонтанный неопластический процесс является, по-видимому, следствием реализации генетической программы старения. В пользу такого предположения свидетельствуют, прежде всего, данные о значительной устойчивости онкологической характеристики отдельных линий и разводок [139]. Влияние экзогенных канцерогенных факторов (радиационный фон, загрязненность корма, волы и воздуха химическими канцерогенами и их предшественниками, экзогенные онкогенные вирусы и т.д.), в принципе поддающихся контролю, носит более случайный характер. Различия в характере действия геропротекторов на развитие спонтанных опухолей определяются с этих позиций механизмом их собственно геропротекторного влияния [139]. Некоторые из них тормозят развитие опухолей, другие влияют лишь на время их появления (латентный период), третьи - не влияют на эти показатели или даже усиливают канцерогенез [139, 141, 144]. Несмотря на различия в механизме действия, все геропротекторы могут быть разделены на 2 основные группы. К 1-й группе можно отнести препараты, которые препятствуют случайным повреждениям макромолекул, т.е. препараты, предложенные на основании теорий, предполагающих, что причиной старения являются модификации в структуре генов, вызванные стохастическими повреждениями. Наиболее типичными представителями этой группы являются антиоксиданты. Их геропротекторный, а также противоопухолевый эффекты зависят от возраста, в котором их начинают применять, и находятся в обратной зависимости от дозы повреждающего агента. Имеются предположения, что антиоксиданты не замедляют собственно процесс старения, а угнетают действие некоторых факторов внешней среды, снижающих выживаемость контрольных животных (например, уменьшая количество свободных радикалов в корме).
2-ю группу составляют препараты или воздействия, замедляющие процессы старения, обусловленные модификациями генной экспрессии, т.е. препараты, замедляющие процесс реализации «запрограммированного» старения. Эту группу геропротекторов представляют ограниченная по калорийности диета и некоторые фармакологические препараты, например, антидиабетические бигуа-ниды (фенформин и буформнн), пептидные препараты тимуса (га-малин, тимоген) и эпифиза (эпиталамин). Эти воздействия оказывают многообразные влияния на гормонально-метаболические к иммунологические сдвиги в организме и. нормализуя их. оказывают свой геропротекторный и противоопухолевый эффект. На основании анализа данных о частоте опухолей у животных подвергшихся воздействию геропротекторов, была выявлена прямая корреляция между типом замедления старения популяции, вызываемым в ней тем иди иным геропротектором, и его влиянием на развитие новообразований [139, 141, 144]. Установлено, что вещества отодвигающие начало старения популяции в целом на более поздний возраст, т.е. сдвигающие вправо всю кривую выживаемости, увеличивают и латентный период развития опухолей, не изменяя существенно частоту их возникновения (см. рис.5).
Рис.5. Влияние геропротекторов различного типа на продолжительность жизни (а) и развитие спонтанных опухолей (b) [139].
Вещества и воздействия, замедляющие скорость старения популяции, уменьшают частоту и увеличивают латентный период развития новообразований, тогда как при воздействии агентов, ускоряющих старение, т.е. придающих кривой выживаемости более прямоугольный характер, может наблюдаться увеличение частоты развития опухолей, причем, в самых старших возрастных группах. Таким эффектом, например, обладают хелатные агенты, селенит, малые дозы окиси трития.
Важно подчеркнуть, что наблюдаемый на протяжении XX века у человека тип изменения кривой выживаемости соответствует III типу по приведенной выше классификации, чему и в эксперименте и в эпидемиологических наблюдениях соответствует увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями. Другими словами, за увеличение продолжительности жизни, достигаемое снижением риска умереть в детском и молодом возрасте, человечество «расплачивается» в старости увеличением вероятности развития опухолей и некоторых других болезней цивилизации, в частности, атеросклероза и сахарного диабета. Применение воздействий с антипромоторными свойствами, нормализующих развивающиеся по мере естественного старения гормонально-метаболические и иммунологические сдвиги и тем самым заамедяяюшие реализацию генетических программ старения, может дать наиболее значительный геропротекторный и предупреждающий развитие опухолей эффект [4, 5, 7, 139, 144]. Среди таких воздействий наиболее перспективным представляется ограничение калорийности питания, а среди препаратов - препараты шишковидной железы, в частности, эпиталамин [см. раздел 2.3.4). Следует отмстить, что воздействия, направленные на устранение взаимодействия канцерогена с тканями организма и препятствующие инициирующему действию повреждающих агентов (антиоксиданты, антимутагены), могут служить важным дополнительным средством профилактики новообразований и преждевременного старения в условиях повышенного риска воздействия на организм неблагоприятных факторов внешней среды [4, 5, 7, 139, 141, 144] (рис. 6).
Рис. 6. Влияние различных геропротекторов на процессы старения и канцерогенеза.
Рассматривая указанные закономерности с точки зрения представлений многостадийной модели канцерогенеза, можно придти к выводу, что геропротекторы того или иного типа могут замедлять или увеличивать скорость перехода клетки, экспонированной к канцерогену, из одного состояния в другое. Если это так, то эффективность геропротекторов как средств, предупреждающих развитие новообразований, будет снижаться по мере увеличения возраста, в котором было начато их применение. Такому выводу соответствуют результаты ряда экспериментов [141, 144]. Напротив, при синдромах преждевременного старения у человека или применении в эксперименте средств, ускоряющих скорость его. наблюдается увеличение частоты развития новообразований. Важно поя-черкнуть, что геропротекторы, замедляющие старение по 2-му типу, оказывают свое действие, прежде всего, влияя на основные регуляторные системы организма - нервную, эндокринную и иммунную [139, 144], тем самым замедляя возрастные изменения в микроокружении клеток, подвергающихся случайным или индуцированным канцерогенами агентами повреждениям.
См. также: 
2.4.1. Старение и чувствительность к канцерогенам.
Обсудить на форуме
