В последнее время значительное внимание уделяется анализу связей между старением и канцерогенезом. Взаимосвязь между этими процессами подтверждается, в частности, данными об идентичности уравнений кривых смертности от любых причин и смертности от рака у людей в возрасте от 10 до 80 лет [138, 139, 144]. На двойной логарифмической шкале зависимость между частотой опухолей и возрастом описывается прямой линией, наклон которой равен показателю степени возраста. Этот показатель, например, для рака желудка, равен 4-7, тогда как для рака предстательной железы 11 [см. 5, 139]. Вместе с тем, возрастное увеличение частоты новообразований различных локализаций и гистогенеза происходит неодинаково, т. е. имеет место органная и тканевая специфичность такого распределения. Причины этих различий мало изучены. Прежде всего, нельзя исключить колебания в интенсивности воздействия канцерогенных агентов в отдельные периоды жизни человека. Есть основания полагать также, что возрастные различия в заболеваемости раком обусловлены различиями в скорости дифференцировки и старения отдельных тканей или их чувствительности к эндогенным или экзогенным канцерогенным воздействиям [138, 139, 144].
Согласно многостадийной модели канцерогенеза, с возрастом в различных тканях накапливаются клетки, подвергшиеся случайным воздействиям канцерогенных факторов и прошедшие более чем одну стадию на пути к ее полной малигнизации. При этом предполагается, что канцероген, эффект которого усиливается пропорционально возрасту в момент воздействия, действуем па уже частично трансформированные в различной степени клетки. В этом случае опухоль разовьется быстрее или с большей частотой в старческом возрасте. В пользу такого предположения свидетельствуют результаты многочисленных экспериментов, в которых применение опухолевых промоторов различной тропности у старых животных. не подвергавшихся ранее воздействию инициирующих агентов, неизменно вызывало новообразования в тканях-мишенях с большей частотой, чем у молодых животных [4, 5, 138, 139, 144]. Если же канцерогенный эффект при воздействии в разном возрасте был одинаков, то это может означать, что в клетках - мишенях для использован-ного агента не накапливаются с возрастом какие-либо изменения, ведущие к опухолевой трансформации [4, 5, 7, 138, 139, 144].
Анализ результатов многочисленных экспериментов, в которых животных подвергали однократному или хроническому воздействию канцерогенных агентов в различном возрасте, показал, что наблюдаются существенные различия в возрастной динамике чувствительности отдельных тканей к канцерогенному действию агентов различной природы (химической, радиационной, вирусной). Например, у крыс чувствительность некоторых тканей к канцерогенному действию с возрастом снижается (эпителий молочной железы, кишечника, щитовидной железы и др.), некоторых повышается (подкожная клетчатка, шейка матки, влагалище) или остается неизменной (легкие, кроветворная ткань). Имеющиеся в литературе противоречия результатов экспериментов обусловлены, подчас, различиями в схемах опытов с использованием канцерогенов прямого и непрямого действия, различающихся также по химическому строению и механизмам действия; имеют значение и выбранные для сравнения возрастные интервалы и особенности объектов
(вид, линия, пол использованных животных) 14, 5, 138, 139, 140,
144].
Одним из ключевых событий в механизме химического канцеро-генеза является образование аддуктов ДНК в тканях-мишенях. В этой связи большой интерес привлекают данные о том, что ДНК различных тканей интактных крыс содержит подобные аддуктам соединения, которые закономерно накапливаются я них с возрастом [288]. Предполагается, что аддуктоподобные вещества, получившие название 1-соединений, если они биологически эквивалентны аддуктам ДНК, могут играть критическую роль в инициации спонтанного канцерогенеза и старения. С другой стороны, возрастное накопление 1-соединений в клеточной ДНК может определять нарушение состояния дифференцировки при старении [288]. Образование 1-соединений не обусловлено специфическими модифицирующими ДНК ферментами, близкими к цитозн-5-ме-тилтрансфераэе, а может, по аналогии с активацией экзогенных канцерогенов, вовлекать микросомальные оксидазы или другие ме-таболизирующие ксенобиотики ферменты. Важным свойством 1-соединений является их способность приводить к различного типа мутациям (точковым и типа сдвига рамки считывания), разрывам цепи ДНК и генным перестройкам [288].
Кроме того, было показано существенное увеличение с возрастом накопления в ядерной и митохондриальной ДНК метилированного аддукта 7-метилгуанина, что также может играть определенную роль в процессах старения и канцерогенеза [276]. Таким образом, накапливающиеся в литературе данные свидетельствуют о существенных изменениях в строении и функции отдельных структур ДНК, развивающихся в процессе нормального старения. Характер этих изменений различается в разных тканях, что, на наш взгляд, может быть важной причиной неравномерною старения тканей и. соответственно, неодинакового характера возрастного увеличения спонтанных новообразований в различных органах. Это же обстоятельство может играть фундаментальную роль в объяснении неодинакового характера возрастных изменений чувствительности тканей к канцерогенам.
В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что не наблюдается универсальной картины изменения с возрастом экспрессии различных протоонкогенов в различных тканях [54]. Так, не было обнаружено корреляции между экспрессией онкогена Ha-ras в нормальных фибробластах человека и возрастом доноров [317]. Не было различий в экспрессии K-ras, myc или src протоонкогенов и в фибробластах животных разного возраста, хотя у крыс было отмечено возрастное снижение экспрессии в селезенке v-has/bas, v-raf, v-src, но не c-myc, c-myb и актина [199]. Уровень транскрипции c-myc, но не c-sis или c-src увеличивался в печени, но не в мозге крыс с 4-го по 22-й месяц их жизни [255]. При изучении возрастных изменений метилирования ДНК на генном уровне было обнаружено, что характер метилирования протоонкогена c-myc изменяется у мышей в селезенке и печени, но не в мозге [273]. Эти же авторы показали, что возрастные изменения в метилировании ДНК имеют место лишь в ограниченной тканеспецифичной области гена [272]. Принципиальное значение, на наш взгляд, имеет то обстоятельство, что экспрессия некоторых протоонкогенов и ее возрастная динамика существенно варьируют в различных органах и тканях [87, 309]. Необходимо дальнейшее накопление фактов в этой области. Вместе с тем следует отметить, что имеются указания на то, что связанные со старением и раком изменения метилирования ДНК имеют место не во всех генах [233, 272].
Важной особенностью взаимоотношений между канцерогенными факторами окружающей среды и организмом является ускорение процесса старения при их воздействии [139, 144]. Этот феномен проявляется как на молекулярном уровне, проявляясь в увеличении нестабильности генома при воздействии канцерогенов (как это показано, например, в опытах с 5-бромодезоксиуридином [7, 8,
142], так и в изменениях в уровне иейромедиаторов в головном мозге, повышении порога чувствительности гипоталамуса к гомеопатическим сигналам, в глубоких гормонально-метаболических нарушениях и иммунодепрессии [139, 144]. Интересно, что у мышей с выключенным геном теломеразы, что сопровождалось укорочением продолжительности их жизни, имело место и увеличение частоты развития новообразований [301].
См. также: 
2.4.2. Геропротекторы и рак.
Обсудить на форуме
