Мы полагаем далее, как оно в действительности и имеет место, что репрессия генома должна осуществляться неспецифическим образом. В противном случае необходимо будет предположить существование структуры или механизма с функцией центра управления активностью генома на пробе тяжении всего онтогенеза, а такое предположение, как это было показано в первой части настоящей работы, не имеет обоснования. Процесс репрессии генетического аппарата происходит на протяжении всего онтогенеза, выступая как его универсальный механизм. И если вначале этот процесс идет во благо, выключая большую часть генов, помогает (буквально толкает) клетки к дифференцированию, формируя таким образом систему многоклеточного организма, то на последующих этапах онтогенеза непрекращающийся процесс репрессии приводит к дальнейшему выключению активности генетического материала - к его старению. В некоторых отношениях (при поверхностном взгляде) это представление (одной своей стороной) перекликается с теорией старения Майнота (1908 г.), который рассматривал дифференцировку как причину старческой инволюции.
Как уже упоминалось, снижение транскрипционной (трансляционной) активности генетического аппарата клеток в различных органах животных и человека происходит не только в эмбриогенезе и при старении, процесс репрессии отмечается на протяжении всего постнатального периода. Например, показана потеря 40% первоначального количества повторяющихся генов, кодирующих Р-РНК в постмитотических тканях у собак в возрасте между 1 и 10, а человека между 1 и 100 годами [219].
Скорость уменьшения транскрипции Р-РНК, например, в миокарде со-ставляет0,5% в год для человека, у собак примерно в 7 раз выше, что коррелирует со средней продолжительностью жизни животного; в головном мозге (соматосенсорная кора человека) потеря транскрибируемой Р-РНК составляет 0,9% в год [221, 222].
Установлено, что снижение интенсивности синтеза белка как отражение уменьшающейся с возрастом транскрипционной и трансляционной активности генома, в клетках головного мозга (крыс) происходит в течение всей жизни и носит нелинейный характер. Наиболее резкое снижение (на 45%) наблюдается от 6 месячного до 14 месячного возраста; от 12 до 32 месяцев интенсивность синтеза белка уменьшается лишь на 15% [223].
Синтез белка в тимусе (мышей) быстро падает в первые 17 недель жизни, а затем понижается более медленно до 90 недельного возраста [224].
Интенсивность синтеза белков (мозг крысы) начинает снижаться до наступления первых признаков старения, и механизм снижения скорости белкового синтеза (у крыс) большего возраста сходен с механизмом, обеспечивающим изменение скорости синтеза белка в ходе развития (мозга крыс) [225].
Степень падения синтеза РНК и белка более выражена в первой половине и даже в первой трети жизни животных [226].
Начальная интенсивность репрессии такова, что уже в антенатальном периоде в дифференцированных органах и тканях многоклеточного организма генетический аппарат репрессирован почти на 95%. Имеется в виду генетический аппарат структурных генов. (В геноме у человека примерно 35 тыс. генов, которые кодируют белки и РНК. На долю кодирующих участков приходится менее 5% количества ДНК. У человека всего около 1,5% генома приходится на долю последовательностей кодирующих белки, т. е. структурных генов. Комбинаторикой составных частей генов синтезируется не менее 100 тыс. белков. О функциях остального генома человека, состоящего из некодирующих уникальных и повторяющихся последовательностей, после их прочтения фактически ничего сказать нельзя). И если бы процессу репрессии ничто не противодействовало, то транскрипционная активность генетического аппарата (благодаря преобладающей мощи синтеза гистонов) была бы выключена еще до полового созревания организма. Это означает, во-первых, - и это согласуется с результатами многих исследований, -что процессы старения генома опережают возрастные изменения последующих этапов метаболизма в цепи передачи информации от ДНК к -> РНК -> белкам -> другим метаболитам клетки. [См. доклады В.В. Лемешко (Харьков, университет) и М.М.Виленчик (Пущино, ин-т биол. физики АН СССР), представленные школе-семинару: «Надежность и элементарные события процессов старения биологических объектов» (Чернигов, 15-21 апреля 1984г.)]. Образно можно сказать, что старческие морщины на геноме появляются много ранее морщин на старческом лице.
Во-первых и прежде всего, отставание инволюции целостного организма от старения генома объясняется тем, что здесь на первом этапе «работает» принцип Ле Шателье.
И другое важное обстоятельство. Система многоклеточного организма благодаря своей сложности обладает свойством в течение всего периода зрелости противодействовать интенсивно идущим процессам старения генетического аппарата. Это свойство является следствием стратегии самого развития организма, направленной на увеличение сложности и разнообразия его структур и функциональных элементов, проявляясь как фактор увеличивающий устойчивость биосистемы целостного организма.
Например, в процессе развития головного мозга млекопитающих нервные клетки накапливают линкерные (H1°) и коровью (НЗ.З) гистоны. При этом известно, что концентрация этих белков в постмитотическнх клетках снижается, несмотря на транскрипционную активность соответствующих генов. Предполагается, что экспрессия генов этих гистонов регулируется посттранскрипционными компонентами и клеточными факторами, влияющими на стабильность М-РНК и/или трансляцию [227]. То есть, синтез гистонов в процессе развития (головного мозга) млекопитающих уменьшается (несмотря на сохраняющуюся транскрипционную активность генов гистонов) благодаря процессам на трансляционном уровне, который регулируется не столько процессами клеточного, сколько межклеточными взаимодействиями, т. е. системой целого организма, его тканей и органов. И таким образом получается, что целостный организм противодействует репрессирующему влиянию гистонов.
Прямая иллюстрация обратной связи, обратного влияния на экспрессию белков со стороны надтранскипционных и надтрансляционных уровней представлена в кратком обзоре [228], где разбирается регуляция синтеза белков на уровне трансляции.
Биосистема, чем она сложнее, чем разнообразнее состав интерферирующих элементов, из которых она состоит, тем она более устойчива - это один из принципов функционирования биологических систем, что позволило нам в свое время выделить эту закономерность в качестве одного из общих принципов системного подхода в биологии. Названная закономерность наиболее изучена в экосистемах [4].
Сложность биологических систем - согласно Э.Шредингеру - благоприятствует их надежности и способствует устойчивости их организации. Следует ещё раз отметить, что на каждом этапе онтогенеза работает принцип Ле Шателье, по которому всякие изменения в большой сложной системе вызывают в этой системе процессы, направленные на сохранение прежнего состояния системы.
* * *
Подведём общий итог.
При старении в генетическом аппарате в известной цепи клеточного биосинтеза - ДНК -> РНК -> белки -> другие метаболиты клетки - происходят следующие суммарные изменения:
а) прогрессирующее снижение матричной активности генома (снижение количества транскрибируемых генов, утрата активности генов, общая «пес-симизация» генетического аппарата клетки) [155, 166, 221, 222, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238], которое проявляется, в первую очередь, в
б) уменьшении синтеза, прежде всего Р-РНК, снижении количества общих РНК [155, 229, 230, 233, 236, 239, 240, 241, 242, 243], что лежит в основе
в) снижения с возрастом синтеза разнообразия и количества (примерно половины) белков, снижения белоксинтезирующей активности клеточных ингредиентов [155, 225, 239, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251, 252].
М-РНК, Р-РНК, Т-РНК и белки, количество молекул каждого из которых в протоплазме отдельной клетки исчисляется миллионами, можно рассматривать как овеществление связи внутри и между функциональными элементами организма, поэтому происходящее с возрастом уменьшение транскрипции и трансляции ведет к уменьшению (сужению) функциональных связей внутри и между клетками многоклеточного организма, что вызывает нарастающую неустойчивость сложной биологической системы в позднем онтогенезе. Указанный результат находится в полном соответствии с приведенным выше принципом, согласно которому устойчивость любой биологической системы снижается при количественном уменьшении элементов и (или) сужении функциональных связей между элементами системы [4].
Снижение устойчивости биосистемы организма в связи с сужением связей (уменьшением синтеза суммарных РНК и тех или иных белков) между функциональными элементами организма наблюдается в большом числе случаев неинфекционных заболеваний. В первой части нашей работы мы уже говорили отезаурисмозах как наиболее ярком примере патологий, возникающих в многоклеточном организме из-за отсутствия, уменьшения или снижения активности определенного фермента [97]. Напомним, что, если активность фермента снижена значительно (более чем на 90 %) или вовсе отсутствует, возникает тяжелая острая инфантильная форма болезни. В случае сохранности активности того или иного фермента в пределах 10-20% возникает взрослая форма болезни. При сохранении активности фермента в пределах 75-80% клинические проявления заболевания проявляются только при стрессовых жизненных ситуациях.
Те же процессы мы наблюдаем при старении: на первых стадиях позднего онтогенеза снижение количества или активности того или иного фермента (вследствие репрессии генетического аппарата) сопровождается возникновением заболевания у пожилого человека (например, снижение экспрессии, уменьшение активности инсулина в старости вызывает старческий диабет), которое проявляется вначале только при стрессовых ситуациях, затем, при дальнейшем снижении белоксинтезирующей активности, тяжесть возникающих патологических состояний нарастает, все более сокращая сроки оставшейся жизни.
См. также:
Введение
Биоорганизмы как большие системы
Введение в проблему старения многоклеточных организмов
Основные положения теории онтогенеза
Основной движительный фактор онтогенеза
Дифференциальная репрессия генетического аппарата в онтогенезе
Информационный и энтропийный аспект геронтогенеза
Не существует генов старения
К вопросу о теломерной (теломеразной) теории старения
Обсудить на форуме
