Предложенный в 1971 г. А.М. Олейниковым принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов [265] позволил ему и ряду других исследователей связать онтогенез и его конечную стадию - старение - с процессами укорочения теломер в хромосомном аппарате клеток [266, 267]. В частности, было показано, что дифференцированные соматические клетки вообще лишены теломеразной активности [268, 269], в то время как в иммортальных и в половых клетках она есть и укорачивания теломер в последних в течение любого по длительности времени не происходит [270].
Теломераза содержит собственную РНК-матрицу, поэтому может быть отнесена к обратным транскриптазам [271]: ингибиторы обратных транскриптаз ведут к появлению клеток, лишенных теломеразной активности [272]; при отмене ингибиторов обратных транскриптаз в культуре возобновляется синтез ДНК [272].
В действительности же, как установлено некоторыми исследованиями, соотношение длины теломер и скорости их укорочения не являются фактором, определяющим пролиферативный потенциал популяций нетрансформированных клеток и не ограничивают продолжительность жизни многоклеточных организмов; функции теломеразы вне клеток терминальных рядов либо не являются необходимыми, либо не известны; гетерогенность теломер может быть следствием стохастического характера коммитирова-ния клеток к дифференцировке и /или потере способности к пролиферации [273].
Укорочение теломер не имеет места при репликативном старении некоторых одноклеточных и многоклеточных, и поэтому теория старения как следствие укорочения теломер требует серьёзной модификации [274].
Хотя введение теломеразы (или её активация) предотвращает наступление стадии старения клеточной культуры, однако существует, как это подтверждают новейшие исследования, отдельный путь старения клеток, независимый от теломеразы. [275] Укорочение теломер, - это следствие процесса старения, а не его причина.
Бессмертие же человечества как биологического вида обеспечивает фермент теломераза, который обусловливает восстановление утрачиваемых фрагментов ДНК на концах хромосом в клетках полового пути.
Укорачиваются с возрастом теломеры в потомках стволовых клеток [276, 277, 278]. Теломераза, как выше сказано, экспрессируется лишь в клетках полового пути, стволовых клетках и в большинстве опухолевых клеток; большинство же соматических клеток человека не обладает теломеразной активностью, что ведёт к концевой недорепликации хромосом и как следствие к пролиферативному старению клеток. В большинстве соматических клеток человека экспрессия теломеразы оказалась чрезвычайно надёжно заблокирована [см. в 279].
В 1998 г. Bodnar et al., Vazari, Benchimol впервые было показано, что в результате введения гена каталитического компонента теломеразы клетки человека могут стать иммортализованными [280, 281]. В теломеризованных клетках сохраняются нормальные механизмы регуляции пролиферации. Т е. теломеризованные клетки фактически превращаются в стволовые; иными словами, мы можем создавать пулы стволовых клеток в разных тканях.
Стволовые клетки - это клетки, сохраняющие потенциал к развитию в разных направлениях. Различают два вида стволовых клеток эмбриональные стволовые клетки, которые присутствуют до начала образования органов, и региональные стволовые клетки, появляющиеся с момента формирования органов и тканей. Региональные стволовые клетки присутствуют во взрослом организме в очень малом количестве, но они являются потенциалом клеточного обновления в отдельных органах и тканях.
Из всего сказанного видно, что открытия A.M. Оловникова и Bodnar с сотрудниками предполагают возможность радикальной терапии (восстановления) при самых разнообразных заболеваниях: мышечной ткани при инфаркте миокарда или восстановление инсулин-продуцирующих островков поджелудочной железы при диабете, кожных покровов при ожогах и т. д. [279].
Есть ещё «центральный склад запчастей» стволовых клеток - это стромальные клетки костного мозга. Но как почти всегда, на пути наших благих пожеланий возникают трудности и подвохи: использование эмбриональных стволовых клеток может приводить к опухолевому перерождению, они же могут вызывать апоптоз в соседних клетках.
Подытоживая рассуждения о теломеразной теории старения, в свете изложенного, на наш взгляд, более корректно связать старение не с уменьшением длины теломер в онтогенезе - это лишь следствие, - а с уменьшением, со снижением активности обратных транскриптаз (теломераз) во время дифференцировки, что можно рассматривать как проявление общей пессимизации, снижения суммарной транскрипционной и трансляционной активности генетического аппарата в онтогенезе. А это и есть предлагаемая нами концепция, которую можно назвать гистонрепрессирующей теорией онто- и геронтогенеза и которую мы обосновали широко привлекаемыми экспериментальными данными современной биологии и молекулярно-генетических исследований. Краткая суть гистонрепрессирующей теории онтогенеза, - повторим ещё раз, - состоит в том, что процесс неспецифической универсальной репрессии генетического аппарата (от эмбриогенеза до геронтогенеза) обусловлен многоповторяемостью генов гистонов. Дифференциальная же репрессия генома помимо того, что она преформирована -обусловлена морфологией генома, морфологией ядра, морфологией протоплазмы и яйцеклетки в целом, - является результатом модуляции, постоянно идущей репрессии, межклеточными взаимодействиями.
См. также:
Введение
Биоорганизмы как большие системы
Введение в проблему старения многоклеточных организмов
Основные положения теории онтогенеза
Основной движительный фактор онтогенеза
Дифференциальная репрессия генетического аппарата в онтогенезе
Репрессия генома гистонами происходит на всем протяжении онтогенеза
Информационный и энтропийный аспект геронтогенеза
Не существует генов старения
Обсудить на форуме
