Б.Ф. Ванюшин, Е.Б. Романенко.
Межфакультетская лаборатория молекулярной биологии и биоорганической химии им. А.Н. Белозерского, московский государственный университет им. М.В. Ломоносова.
Старение млекопитающих, таких как крыса, мышь, крупный рогатый скот, сопровождается заметным тканевоспецифическим уменьшением содержания 5-метилцитозина (m5С) в ДНК. Особенно чётко эти изменения выявляются в ДНК головного мозга и сердечной мышцы Заметных возрастных изменений в ДНК по составу (содержание gС-пар оснований), количеству разных по длине и составу пиримидиновых блоков, по различным физико-химическим параметрам (Тпл, ^ Т, S20, w, величина гиперхромизма и др.) и по кинетике ренатурации ДНК не обнаружено. Это означает, что найденные изменения в содержании m5С в ДНК отражают собственно возрастное уменьшение уровня метилирования генома, и старение организмов не сопровождается заметными изменениями организации генома и куклеотидной последовательности ДНК. Найденное возрастное уменьшение степени метилирования ДНК нехаотично: оно касается повторяющихся последовательностей в геноме, не затрагивает уникальные и преимущественно отмечается в нуклеотидных последовательностях Ру-m5С-Ру. Таким образом, старение животных отмечается не только уменьшением степени, но и изменением характера метилирования ДНК. ДНК из одноименных тканей молодых и старых животных заметно, различаются и по CH3-акцепторной способноести в реакции гомо-и гетерологичного метилирования in vitro. Показано, что ядерные ДНК в клетках старых животных действительно недометилированы но сравнению с ДНК из аналогичных тканей молодых животных. Это означает, что в клетках старых животных недометилированные ДНК сохраняют потенциально метилируемые последовательности (сайты), которые способны метилироваться у этих депротеинизированных ДНК in vitro. Причины выявленной недометилированности ДНК с возрастом все еще неясны. В принципе она может объясняться возможным возрастным уменьшением содержания донора CH3-групп (эAM) в клетке, изменением активности и специфичности действия ДНК-метилаз (и возможно, деметилаз), а с другой стороны, - возрастными изменениями структуры хроматина (конденсация, сшивки), приводящими к нарушению доступности метилируемых участков ДНК для ДНК-метилаз. Под влиянием гормонов
(гидрокортизон) в клетках ткани-мишени (печень) индуцируется обратимое суперметилирование повторяющихся последовательностей ДНК, коррелирующее с индуцированными транскрипцией и синтезом белка. Это индуцированное гормоном суперметилирование ДНК у взрослых крыс и мышей примерно достигает максимального уровня метилирования ДНК, как, например, в ДНК печени эмбрионов и новорожденных (количество в С в этих ДНК составляет около 2,0 мол%). У старых животных индуцируемое гидрокортизоном суперметилирование ДНК выражено в меньшей степени и протекает медленнее, чем у взрослых крыс. Это, по-видимому, является отражением известного возрастного уменьшения компенсаторных функций организма. Получены предварительные данные, свидетельствующие о том, что нормализация уровня метилирования ДНК после гормональной индукции, по-видимому, происходит путём "выстригания" остатков ш С с последующей репарацией повторяющихся последовательностей в геноме. Аналогичное обратимое увеличение уровня метилирования ДНК в печени крыс наблюдается после однократного внутрибрю-шинного введения известного геропротектора ионола (20 и 60 мг/кг живого веса). Вызванное ионолом суперметилирование ДНК коррелирует с уровнем антиокислительной активности в клетках печени. Уровень метилирования ДНК в печени старых мышей (возраста 14-20 месяцев), длительно получающих геропротектор 2-этил-6-метил-3-оксипиримидингидрохлорид (75-150 мг/кг живого веса, ежедневно в течение двух недель каждого месяца, начиная с 8-месячного возраста), в 1,5 - 2 раза выше, чем у контрольных животных. Таким образом, метилирование ДНК в известной мере может служить показателем функциональной активности клеток и под влиянием длительного воздействия геропротектора ан-тиоксиданта оно остается у "старых" животных примерно на том же уровне, как у очень молодых. Это может указывать на то, что под влиянием геропротекторов хроматин в стареющих клетках остается в таком "деконденсированном" состоянии, при котором почти все потенциально метилируемые последовательности в ДНК доступны действию ДНК-метилаз.
Метилирование ДНК рассматривается как возможный механизм регуляции транскрипции и репликации. Выявленные возрастные изменения (нарушения) метилирования ДНК в животных клетках могут быть ответственны за искажение транскрипции генома, а также за повреждение и элиминацию хромосом и гибель клеток при старении. Обнаруженная нормализация метилирования ДНК под влиянием геропротекторов антиокси-дантов рассматривается как один из эффективных способов стабилизации генома на поздних этапах онтогенеза и предот вращения старческих нарушений генетической активности клеток.
См. также:
О роли системы иммунитета как регулятора индивидуальной продолжительности жизни
К вопросу о построении общебиологичбской теории старения
Системная природа наследственности и ее значение для геронтологии
Увеличение видовой продолжительности жизни водоросли Coccomyxa путем поддержания клеток на ранних стадиях онтогенеза
Влияни эпигида на показатели биологического возраста лабораторных животных
Принципы планирования исследования гепариноцитарной системы сердца в анализе влияния адаптогенов на увеличение продолжительности жизни
Гетерогонический рост органов и продолжительность жизни
Комбинированное действие периодического голодания и комплекса витаминов на биологический возраст и некоторые показатели обмена белых крыс
О возможности применения диоспонина в качестве геропротектора
Регуляция энергетического обмена у старых крыс янтарнокислым аммонием
...
Обсудить на форуме
