Дело в том, что исчезла граница
между вечностью и веществом,
и на что неземная зеница,
если вензеля нет ни на чем?
Владимир Набоков
Применение методов генной инженерии позволило получить линии мышей с увеличенной продолжительностью жизни. Гомозиготные мыши с "выключенным" геном рецептора гормона роста (GHR-/-) живут значительно дольше, чем гетерозиготные (GHR+/-) животные или мыши дикого типа (GHR+/+) {Kopchick, Laron, 1999; Coschigano et al., 2000). У мышей GHR-/- наблюдается замедление роста, пропорциональная карликовость, уменьшение длины костей и содержания костных минералов, отсутствие рецептора гормона роста и ГР-связывающего белка, значительное уменьшение содержания в крови инсулинподобного фактора роста 1 и связывающего его белка-3, и увеличение в сыворотке крови концентрации ГР.
Карликовые мыши Эймса являются гомозиготными аутосомально-рецессивными мутантами, несущими единичные точечные мутации в гене Prophet pit-1 и живут на 50-64% дольше (самцы и самки соответственно), чем "дикий" тип (Brown-Borg et al., 1996; Brown-Borg, Rakoczy, 2000). Эта модель - один из первых примеров способности единичного гена значительно продлевать жизнь у млекопитающих- У этих мышей снижен уровень пролактина, тиреоидстимулирующего гормона (ТСГ), гормона роста (ГР), инсулин подобного фактора роста 1 (IGF-1) и инсулина в крови, повышена чувствительность к инсулину и понижена температура тела (Bartke et al., 2001). Как самцы, так и самки карликовых мышей бесплодны, у них выражена иммунодепрессия. Показано, что у этих мышей в печени снижен уровень глютатиона и аскорбиновой кислоты и увеличена активность каталазы по сравнению с контролем, что проявляется большей устойчивостью к окислительному стрессу (Mattison, 2000). Карликовые мыши Снелл (Snell) у которых имеется мутация в гене Pit1 (гипофизарно-специфичный транскрипционный фактор 1), также живут много дольше, чем нормальные мыши, что связывают с дефицитом у них продукции гормона роста (Flurkey
et al., 2001).
У самок гетерозиготных мышей Igf1r+/- с частично нокаутированным геном рецептора IGF-1 наблюдали увеличение средней продолжительности жизни на 33 % по сравнению с самками дикого типа (р<0.001), тогда как у самцов - лишь на 16 %. У этих мышей не наблюдалось карликовости, основной обмен, температура тела, потребление корма, физическая активность и фертильность у них не отличались от контроля. Отмечена большая устойчивость этих мышей к окислительному стрессу по сравнению с контролем (Igf1r+/+) (Holzenberger et al., 2003).
На рис. 4 представлены схемы эволюционно консервативных систем передачи сигнала инсулина у нематоды, плодовых мух и млекопитающих.
Мутация адапторного гена, кодирующего белок p66shc у мышей, привела к развитию устойчивости к вызванному паракватом окислительному стрессу, индуцирующему продукцию анионов супероксида, и увеличению продолжительности жизни животных на 30% (Migliaccio et ah, 1999). Этот ген, кодирующий белок p66shc, фосфорилируется по тирозину в ответ на активацию рецепторов фактора роста и образует стабильные комплексы с Grb2 - адапторным белком для ras-зависимого SOS-фактора. Белок p66shc представляет собой вариант соединенных белков p52shc и р46shc и является цитоплазматическим сигнальным трансдуктором в процессе передачи митогенных сигналов от активированных рецепторов к Ras. Предполагается, что p66shc вовлечен в феноптоз, то есть запрограммированную гибель организма, обусловленную массовым апоптозом в жизненно важных органах в результате воздействия активных форм кислорода (Skulachev, 2000).
Рис. 4 Схема передачи сигнала инсулина у нематоды, плодовых мух и млекопитающих.
Трансгенные мыши со встроенным геном -MUPA, который индуцирует в головном мозге продукцию мРНК, кодирующую урокиназу активатора плазминогена, потребляют на 20% меньше корма и живут на 20% дольше мышей дикого типа. Эти мыши имели значительно сниженную температуру тела и уменьшение уровня котикостерона в плазме в старческом возрасте (Miskin et al., 1999).
Таким образом, как у нематод и дрозофил, так и у мышей выявлено достаточно большое число генов, которые ассоциированы с долголетием (табл. 6).
Таблица 6. Генетические модификации, увеличивающие продолжительность жизни мышей
См. также:
1.1. Популяционная генетика старения
1.2. Наследственное преждевременное старение
1.3. Репродуктивное поведение и эволюция продолжительности жизни
1.4. Гены гибели и долголетия у круглых червей
1.5. Гены гибели и долголетия у плодовых мух
1.7. Предполагаемые гены смерти и долголетия человека
1.8. Роль специфических хромосом в старении
1.9. Изучение профиля генетического транскриптома при старении
1.10. Заключение
Обсудить на форуме
