В табл. 10 приведены сведения об основных генах, участвующих в регуляции продолжительности жизни самых различных организмов - от дрожжей до человека.
Все эти гены имеют гомологи среди генов человека. Исследования в этом направлении - одно из самых перспективных направлений в современной геронтологии, требующее самого современного оборудования и существенных средств для выполнения становящихся рутинными исследований генетических маркеров старения и ассоциированных с возрастом заболеваний.
В настоящее время нет сомнений в том, что существуют гены, которые влияют на продолжительность жизни и долголетие. Гены долголетия могут проявлять себя различным образом. Так, частичное или полное выключение (нокаут) некоторых генов может увеличивать или уменьшать ожидаемую продолжительность жизни. Таким же эффектом может обладать сверхэкспрессия гена или его какого-либо аллеля. R. N. Butler и соавт. (2003) полагают, что существует семь категорий генов, влияющих на долголетие.
1. Гены, являющиеся "причиной" старения. К этой гипотетической категории генов относят гены, которые вызывают процесс старения. Большинство геронтологов убеждено в том, что у большинства видов животных, включая человека, такие гены отсутствуют, поскольку гены, способствующие старению, вероятно, должны приводить к снижению репродуктивной способности и поэтому должны элиминироваться естественным отбором.
2. Гены, влияние которых на долголетие обусловлено их модулирующим действием на риск возникновения в раннем возрасте патологических процессов и заболеваний. Такие гены вызывают заболевания, существенно укорачивающие продолжительность жизни, но вовсе не обязательно оказывают влияние на собственно процесс старения. Из большого списка генов, вызывающих различные укорачивающие жизнь заболевания, к генам долголетия можно отнести лишь такие, мутантные аллели которых определяют многие аспекты старения. Примерами таких генов у человека могут быть гены RB и BRCA1, ген прогерии Хатчинсона-Гилфорда и некоторые другие.
3. Гены, которые определяют индивидуальный характер старческих проявлений. Таких генов, возможно, тысячи, если не десятки тысяч, как у мышей, так и у человека. У беспозвоночных эти гены труднее идентифицировать, поскольку смерть у таких организмов трудно связать с какой-либо определенной патологией. Различие в таких генах у человека позволяет понять, как скоро тот или иной человек поседеет или облысеет, разовьется ли у него остеопороз, болезнь Альцгеймера, макулярная дегенерация или иное ассоциированное с возрастом заболевание.
4. Гены, которые увеличивают ожидаемую продолжительность жизни и максимальную продолжительность жизни. Такие гены бы ли обнаружены в модельных системах, особенно у нематод и дрозофил. Первые примеры такого рода генов описаны у мышей. К ним могут быть отнесены гены, регулирующие ответ на гормон роста, передачу сигнала IGF-1 и ответ на стресс. Эти гены сами по себе могут вмешиваться в процесс старения, регулируя механизмы, модулирующие скорость старения. Хорошим примером этой категории могут быть карликовые мутантные мыши Снелл (Pit1dw), которые не только долго живут, но у которых замедлено старение иммунной системы (клеточное старение), перекрестные сшивки колла гена (экстрацеллюлярное старение) и замедлено развитие летальных заболеваний и случайных патологических процессов, таких как артриты. Аллели таких генов существуют и у человека, но их много труднее выявить у долгоживущих видов, чем у короткоживущих.
5. Естественно наблюдаемые аллели и их комбинации, влияющие на старение и тем самым влияющие на ожидаемую продолжительность жизни. Если такие полиморфные генетические локусы, которые влияют на скорость старения у различных видов животных и существуют, они оказывают большое число небольших проявлений и по крайней мере несколько определяемых больших эффектов, как это было показано на мышах (Miller et al., 2000; Jackson et al., 2002). Полагают, что изучение таких мышей может быть особенно полезно для поисков аллелей генов, различно влияющих на скорость старения.
6. Гены, предположительно влияющие на скорость старения. определяемую функцией кодируемых ими белков (так называемые "гены, страхующие долголетие"). Такими примерами могут быть гены, кодирующие белки репарации или предотвращающие повреждение компонентов клетки. При некоторых условиях естественно встречающиеся аллели таких генов могут изменять скорость старения. Таким эффектом, например, обладает ген метионин сульфоксидредуктазы (Moskovitz et al., 2001; Ruan et al., 2002). Поскольку такие гены существуют у мышей, вполне вероятно, что такого рода гены, например гены репарации ДНК или антиоксидантной защитной системы, могут влиять на долголетие человека.
7, Гены, определяющие межвидовые различия ожидаемой продолжительности жизни. Эти действительно гены долголетия представляют большой интерес, и их обнаружение позволит понять огромные различия в скорости старения между различными видами животных, такими как круглый червь, плодовая муха, мышь и человек, а также ответить на вопрос, почему грызуны и птицы одного размера (например, крыса и морская свинка) или различные виды грызунов или рыб (например, мышь или голая землеройка) иногда имеют необычайно большую продолжительность жизни. Пока невозможно какой-либо ген определенно отнести к этой категории, но предполагается что эти гены должны регулировать течение множества процессов развития и дегенерации, как это делает, например, ограничение калорийности питания, но в значительно большей степени.
Данные, полученные в опытах с низшими организмами (дрожжами, нематодой, дрозофилой), свидетельствуют о том, что старение и долголетие в определенной мере зависит от реакции на разнообразные стрессорные факторы (De Benedictis et al., 2001). У позвоночных иммуно-нейроэндокринная саморегулирующаяся система способна длительно эффективно функционировать, несмотря на накапливающиеся с возрастом повреждения. В этой связи заслуживает внимание развиваемая С. Franceschi и соавт. (2000с) точка зрения, что старение млекопитающих является последствием хронического стресса. Способность восстанавливаться после стресса с возрастом снижается. В генетически гетерогенных популяциях человека динамика способности поддерживать адекватно, то есть в сопоставимых с реакцией здоровых лиц пределах, реакцию на стресс, весьма сходна с зависимостью выживаемости от возраста (De Benedictis et al., 2001). Здоровые столетние (Franceschi et al., 2000a), по-видимому, представляют собой самый "хвост" такой кривой, которая формируется наиболее эффективно адаптирующимися индивидуумами, то есть теми, кто обладает способностью постоянно "перенастраивать" себя перед лицом возникающих во времени проблем.
См. также:
1.1. Популяционная генетика старения
1.2. Наследственное преждевременное старение
1.3. Репродуктивное поведение и эволюция продолжительности жизни
1.4. Гены гибели и долголетия у круглых червей
1.5. Гены гибели и долголетия у плодовых мух
1.6. Гены долголетия у мышей
1.7. Предполагаемые гены смерти и долголетия человека
1.8. Роль специфических хромосом в старении
1.9. Изучение профиля генетического транскриптома при старении
Обсудить на форуме
