Как сумел ты так долго прожить, борода? Как ты дожил до этаких лет?
Льюис Кзрролл, «Алиса и Зазеркалье»
В течение последних лет ведется интенсивный поиск кандидатов на роль генов смерти и долголетия у человека. F. Schachter и соавт. [304] предложили классификацию таких генов: 1) гены, гомологичные генам, определяющим долгожительство у животных других видов; 2) гены, участвующие в поддержании клеточного равновесия тканей и репарации; 3) гены, ответственные за развитие основных заболеваний, связанных со старением.
Было установлено, что ген bcl-2 кодирует белки мембраны митохондрий и его функция проявляется в фенотипе бессмертия в тех клетках, где он экспрессируется [223]. Однако, в отличие от всех других онкогенов, он не вызывал клеточную пролиферацию, вместо этого клетки находились в состоянии персистенции, даже находясь под влиянием гормонов. Показано, что ген bcl-2 блокирует программируемую клеточную смерть в клетках, что продлевает их жизнь. Было также обнаружено, что продукт гена bcl-2 препятствует токсическому эффекту гидроксильных радикалов, защищая стареющие клетки от оксидативного стресса [136, 343]. В опытах с bcl-2 и подобными ему генами на нематодах было показано, что они предотвращают цепную реакцию перекисного окисления липидов, которая происходит в мембранах, и этим защищают клетки от повреждения свободными радикалами. Поскольку ген bcl-2 является частью клеточной системы противодействия апоптозу, то в настоящее время исследуются пути использования bcl-2 как лечебного средства в терапии нейродегенеративных заболеваний.
Ген белка р53 также является чрезвычайно важным как для контроля эволюции раковых клеток, ограничивая их безконтрольный рост и даже вызывая регрессию опухолей, так и для клеточного старения, выполняя функцию удаления старых, нефункционирующих клеток. Белок р53 ведет себя как антионкоген: его введение в трансформированные клетки подавляет их неконтролируемую пролиферацию. Было установлено, что если нормальный р53 участвует в контроле тканевого роста за счет активации генов, вовлеченных в подавление роста, его мутантные формы могут препятствовать этому процессу и инициировать образование опухолей. Мутации гена р53 являются наиболее распространенными мутациями в клетках опухолей человека и были найдены в опухолях различной локализации [224, 296, 297].
Гены аполипопротеина Е (АпоЕ) и ангиотензин-конвертирую-щего фермента (АКФ) играют важную роль в липидном метаболизме, а поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти человека, то они непосредственно влияют на продолжительность жизни. Белки АпоЕ участвуют в создании, секреции, транспорте и связывании макромолекулярных липопроте-идных комплексов. Они являются компонентами ТГ-богатых липо-протеинов и ЛПВП плазмы. АКФ является ключевым ферментом ренин-ангиотензиновой системы, важной в контроле болезни
Альцгеймера, гомеостазе воды и соли и контроле клеточного рос-та. Три обычных иэоформы АпоЕ: Е2, ЕЗ, Е4 кодируются соответственно аллелями е2, еЗ и е4 [3031. В то время, как изоформа Е4 ассоциированна с высоким уровнем холестерина в крови и связана с повышенным риском ишемической болезни сердца (ИБС), относительно редкая изоформа Е2 связана с менее высоким уровнем холестерина в крови. Высокая частота е2 аллелей у столетних [304] предполагает, что е2 может оказывать защитное влияние в виде снижения уровня холестерина, что вторично влияет на заболеваемость ИБС. Это, впрочем, не единственное объяснение: АпоЕ и, в частности, его вариант АпоЕ4 вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера [320]. Белок АпоЕ4 ненормально связывается с некоторыми внутриклеточными белками, что приводит к их агрегации и формированию внутриклеточных нейрофибриллярных пучков, он также связывается с внеклеточным B-амилоидным белком [304]. Предполагается, что болезнь Альцгеймера развивается, поскольку АпоЕ4 вариант вреден для нейронов, лишая их нормальной зашиты от нейродегенерации. Показано, что у носителей двух Е4 аллелей болезнь Альцгеймера развивается в среднем на 15 лет раньше, чем у носителей двух ЕЗ аллелей. Тем не менее, у столетних с полиморфизмом е4/е4 деменции не наблюдалось. Возможно, что АпоЕ4 связывается с другими внутри- и внеклеточными компонентами, что может играть роль в развитии ИБС [202]. Полигенная система главного комплекса гистосовместимости (HLA у человека и МНС у мышей) может играть важную роль среди генетических факторов долгожительства. Показано, что мыши с аллелем H-2d живут дольше, у них выше активность иммунной системы и меньше частота спонтанных лимфом [201]. Хотя у столетних в два раза чаще встречаются некоторые аллели HLA-A,-C и DR, пока отсутствуют подтверждения этой связи для других популяций [202].
См. также:
2.1.1. Популяционная генетика старения
2.1.2. Наследственное преждевременное старение (прогерии)
2.1.3. Репродуктивное поведение и эволюция продолжительности жизни
2.1.4. Гены гибели и долголетия у беспозвоночных
2.1.5. Опыты с трансгенными животными
2.1.7. Роль специфических хромосом в старении
Обсудить на форуме
