Одной из наиболее "горячих точек" в современной геронтологии является вопрос о роли возрастных изменений в системе гормон роста-инсулинподобный фактор роста 1 (IGF-1)-инсулин-глюкоза в механизме старения (Sonntag et al.T 1999). Эта система эволюционно чрезвычайно консервативна, и ее строение и функция весьма сходны у дрожжей, нематод, дрозофил, мыши и человека (Кеnуоn, 2001; Longo, Finch, 2003; Tatar et al., 2003). Продуцируемый соматотропными клетками гипофиза гормон роста стимулирует мобилизацию жирных кислот, захват аминокислот, синтез ДНК, РНК и белков, участвует в регуляции деления клетки и тканевой гипертрофии. Показано, что его секреция происходит импульсами, интенсивность которых усиливается вскоре после начала сна и регулируется двумя гипоталамическими гормонами: высвобождающим гормоном роста (GHRH), который вызывает секрецию гормона роста гипофизом, и соматостатином, который ее угнетает. Гормон роста имеет высокий аффинитет к рецепторам, которые имеются во всех тканях организма. Активация рецепторов гормона роста в печени и в других тканях ведет к стимуляции и секреции инсулинподобного фактора роста 1 (IGF-1), небольшого пептида (около 7.5 кД), структурно близкого к проинсулину. Циркулируя в высокой концентрации в крови, IGF-1 стимулирует синтез ДНК, РНК и белков и пролиферацию многих тканей. Гормон роста, GHRH. соматостатин и IGF-1 находятся в гомеостатических отношениях, функционирующих по принципу обратной связи (рис. 13).
С возрастом ночной пик секреции гормона роста снижается как у человека, так и у лабораторных грызунов, сопровождаясь снижением концентрации IGF-1 в плазме крови. Полагают, что возрастное снижение секреции гормона роста обусловлено снижением ответа гипофиза на действие GHRH, продукция которого в свою очередь также уменьшается. Однако имеются также убедительные доказательства, свидетельствующие о том, что возрастное увеличение тонической продукции соматостатина является важным фактором в снижении секреции гормона роста при старении (Sonntag et al., 1999). Кроме того, чувствительность нейронов гипоталамуса, продуцирующих GHRH, к гомео-статическому действию гормона роста также снижается с возрастом. Следует заметить, что старение гипоталамуса затрагивает и такой важный регуляторный механизм, как контроль потребления пищи, то есть центры аппетита и насыщения, находящиеся в гомеостатических отношениях с другими компонентами системы регуляции энергии в организме (Дильман, 1987; Schwartz et al., 2000).
Важным звеном в возрастных нарушениях функции этой системы является уменьшение индуцируемой гормоном роста продукции IGF-1, что может быть дополнительным фактором, определяющим низкий уровень этого фактора в плазме крови и тканях в старческом возрасте. У старых крыс отмечено двукратное увеличение концентрации рецепторов к гормону роста в тканях, что, однако, не компенсирует возрастного снижения секреции этого гормона. Установлено также, что с возрастом размеры и константа KD не изменяются, а способность гормона роста индуцировать экспрессию гена IGF-1 существенно снижается. Таким образом, и у человека, и у лабораторных животных с возрастом развиваются нарушения в системе передачи сигнала рецептора гормона роста, приводящие к снижению секреции IGF-1 (Sonntag et al., 1999).
Рецептор гормона роста принадлежит к семейству цитокиновых рецепторов. Его активация способствует образованию комплекса рецептора с белком JAK2 с последующим их фосфорилированием. При этом фосфорилируются и другие внутриклеточные белки, такие как МАР-киназа, S6 киназа и белок STAT - переносчик сигнала и активатор транскрипции. Результатом активации рецептора гормона роста является также увеличение экспрессии таких генов, как c-fos, c-jun, ингибитора фосфатазы серина-1 и гена IGF-1. Было также показано, что в механизме возрастного нарушения передачи сигнала гормона роста определенную роль играет увеличение обновления рецептора гормона роста, а также точечные мутации, посттрансляционные модификации рецепторного белка и увеличение активности фосфатазы фосфотирозина (Sonntag et al., 1999). Концентрация рецепторов IGF-1 и уровня специфически связывающего его белка (IGFBP) в тканях с возрастом не изменяется. Полагают, что паракринная экспрессия IGF-1 в старческом возрасте может быть важным механизмом поддержания нормальной функции тканей в ответ на специфические стимулы, В целом же возрастное снижение уровня IGF-1 в плазме крови может быть важным фактором в снижении пролиферативной активности тканей и соответственно в развитии рада ассоциированных с возрастом патологических процессов. Следует отметить, что, поскольку как гормон роста, так и IGF-1 стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток сосудистой стенки, образование трубок и ангиогенез в целом, снижение их продукции с возрастом является существенным фактором развивающейся при старении сосудистой недостаточности.
Одним из важных свойств гормона роста и IGF-1 является их влияние на функцию головного мозга. Оба гормона стимулируют синтез ДНК, РНК и белков в мозге, образование нейритов, пролиферацию олигодендроцитов и выживание нейронов и глии in vitro, усиливают образование синапсов в мышцах и способствуют репарации нервной ткани. IGF-1 участвует в регуляции кальция в мозге и экспрессии онкогена c-fos. Введение гормона роста увеличивало концентрацию IGF-1 в головном мозге и защищало нейроны от гибели в условиях ишемии, что свидетельствует о его способности преодолевать гематоэнцефалический барьер (Sonntag et al., 1999). Имеются убедительные доказательства избирательной стимуляции введением IGF-1 утилизации глюкозы в мозге старых крыс, а также нейротропного действия IGF-1. Так, введение его в желудочки головного мозга старых животных увеличивало утилизацию глюкозы и активность глютамата в областях мозга, связанных со способностью к обучению и памятью.
Несмотря на то что введение гормона роста и IGF-1 старым животным оказывало ряд благоприятных эффектов, в частности стимулировало внутриклеточный синтез белка, когнитивные функции, толщину кожи, массу костей, иммунную функцию и рост сосудов у животных и человека, длительное их применение может представить большую опасность для организма, стимулируя развитие неопластического процесса (см. главу 8). У человека высокий уровень IGF-1 в крови является фактором риска для рака молочной железы, рака легких и предстательной железы, тогда как снижение его может быть важным в профилактике возрастной патологии (Sonntag et al., 1999). Вместе с тем при снижении уровня гормона роста или IGF-1 у человека, как это имеет место, например, при синдроме Ларона, наблюдаются уменьшение продолжительности жизни, массы мышечной и костной ткани, увеличение содержания жира в теле, гипертония, поведенческие проблемы, резистентность к инсулину и ранний атеросклероз (Longo, Finch, 2003). Увеличение смертности, которое наблюдается при дефиците гормона роста у пациентов с гипопитуитаризмом, сопровождается также отсутствием продукции АКТГ. Мутации, аналогичные мутациям ргор-1, которые у мышей увеличивают продолжительность жизни, у человека приводят к карликовости, морщинистости кожи, снижению интеллекта, но не сокращают продолжительность жизни. При этом АКТГ продуцируется в достаточном количестве. Последнее обстоятельство позволяет предположить, что повышенная смертность при гипопитуитаризме обусловлена АКТГ, а не дефицитом горомона роста (Longo, Finch, 2003).
Синдром Ларона вызван дефектом рецептора гормона роста и клинически и биохимически напоминает дефицит гормона роста. Это заболевание характеризуется высокой концентрацией гормона роста, но очень низким уровнем IGF-1 в плазме, очень малым ростом, ожирением, нарушениями физического и психического развития. В более позднем возрасте у пациентов с синдромом Ларона развиваются гиперхолестеринемия и снижение толерантности к глюкозе (Longo, Finch, 2О03). В целом дефицит гормона роста и IGF-1 у человека ассоциируется с серьезной патологий и заболеваниями. Однако нормальная продолжительностъ жизни у отдельных пациентов с мутациями, аналогичными тем, что приводят к увеличению продолжительности жизни у мышей, позволяют предполагать, что, снижая уровень гормона роста и IGF-1, можно увеличить продолжительность жизни у человека.
Важно отметить, что, несмотря на то что результаты экспериментов на грызунах однозначно свидетельствуют о том, что гормон роста и IGF-1 являются промоторами старения и ассоциированных с возрастом заболеваний, инъекции гормона роста широко рекомендуются как средство антистарения. Действительно, после коротких курсов терапии гормоном роста отмечают улучшение состояния и ряд положительных сдвигов в организме. Однако длительное применение препарата, приводящее у грызунов к увеличению частоты рака и почечной патологии, у человека сопровождается развитием акромегалии, рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Даже краткосрочное введение гормона роста практически здоровым пожилым пациентам может привести к развитию у них сахарного диабета, различных патологий и повышенной смертности. Понятно, что при длительном введении гормона роста значительное повышение его и IGF-1 уровня в крови приведет к увеличению заболеваемости и смертности.
См. также:
4.1. Возрастные изменения нервной системы и старение организма
4.2. Стресс и старение
4.3. Иммунологические механизмы старения
4.5. Нейроэндокринологическая (элевационная) теория старения и формирования возрастной патологии
4.6. Эпифиз и механизмы старения
Обсудить на форуме
