Природа-сфинкс.
И тем она верней
Своим искусом губит человека,
Что, может статься, никогда от века
Загадки нет и не было у ней.
Федор Тютчев
К одной из самых ярких и глубоко разработанных концепций в геронтологии по праву следует отнести элевационную теорию старения и формирования возрастной патологии у высших организмов, придающей ключевое значение в этих процессах возрастному повышению порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам (Дильман, 1987; Dilrnan, 1971, 1994) (рис. 14).
На основании изучения возрастной динамики у женщин таких показателей, как состояние репродуктивной функции, наличие приливов, избыток веса тела и уровень холестерина, В. М, Дильман еще в начале 50-х годов XX века выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возникновения и развития в организме в процессе его онтогенеза различных гомеостатических систем. Таким механизмом, по его определению, является возрастное повышение порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам. На протяжении 60-80-х годов в серии экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастному включению и выключению функции репродуктивной системы в женском организме, к возрастным изменениям в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, обеспечивающей тонический уровень глюкокортикоидных гормонов в крови, их циркадный ритм и повышение секреции при стрессе, и, как следствие, развитию состояния, обозначенному как "гиперадаптоз". Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.
Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных "супергомеостатах" (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия и канкрофилия, то есть формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований (Дильман, 1987). Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В. М. Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, связанные со старением) не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития, и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе (Дильман, 1987; Dilman, 1994). Выдвинутая им онтогенетическая модель развития возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека (как писал В. М. Дильман - "главных" болезней): болезней сердца, злокачественных новообразований, цереброваскулярной патологии, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных заболеваний, гиперадаптоза и некоторых других. Из онтогенетической модели возникновения болезней следует, что их развитие можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В. М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.
Прошло более 30 лет с выхода статьи В. М. Дильмана в журнале Lancet (Dilman, 1971), в которой впервые он четко сформулировал основные положения своей элевационной теории. Как сегодня можно оценить вклад ученого в развитие современных представлений о механизмах старения? Рассмотрим этот вопрос на трех примерах.
В настоящее время не возникает сомнений в ведущей роли гипоталамуса в механизме включения репродуктивной функции, однако в отношении "выключения" репродуктивной функции единого мнения не существует. Вместе с тем накоплено достаточно данных, подтверждающих выдвинутую В. М. Дильманом гипотезу о первичности изменений гипоталамической регуляции репродуктивной функции в механизме ее выключения. Так, были подтверждены данные о постепенном увеличении с возрастом уровня гонадотропинов в крови у женщин (Ebbiary et al., 1994). Основную причину этого увеличения В. М Дильман усматривал в постепенном повышении порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическому торможению половыми гормонами. Вот что пишет известный немецкий исследователь W. G. Rossmanith (2001, р. 23): "Возрастная динамика секреции гонадотропинов у постменопаузальных женщин подтверждает эти изменения как функцию старения. Как результат, первичные изменения в гипоталамусе скорее, чем в гипофизе, определяют старение у женщин. Более того, старение может также нарушать чувствительность (гипоталамуса) к действию половых гормонов яичников по механизму отрицательной обратной связи, причем нарушения в регуляции центральных нейромедиаторов параллельны этому". Именно так формулировался В. М. Дильманом механизм возрастного выключения репродуктивной функции, что подкреплялось результатами клинических и экспериментальных исследований, выполненных в его лаборатории (Dilman, Anisimov, 1979). P. M. Wise и соавт. (2002) пишут, что ими установлено, что у крыс среднего возраста снижается чувствительность к эстрадиолу гипоталамических структур, ответственных за овуляторный выброс гонадотропин-высвобождающего гормона, что лежит в основе выключения репродуктивной функции. К сожалению, упоминания о работах В. М. Дильмана в этих двух обширных обзорах нет.
На основании представлений о едином элевационном механизме старения В. М. Дильман рассматривал и роль возрастных нарушений в метаболическом гомеостазе в развитии ожирения, препредиабета и атеросклероза. Неизбежное возрастное увеличение веса тела и содержания в нем жира он считал следствием генетически запрограммированного повышения порога чувствительности гипоталамического центра насыщения к "глюкозному и инсулиновому сигналам", причем ведущее значение в развитии метаболических нарушений придавалось инсулину (Dilman et al., 1979). В регуляции системы энергетического гомеостаза наряду с инсулином, ключевую роль играют, по мнению В. М. Дильмана. также гормон роста, глюкоза и жирные кислоты. По данным, полученным в лаборатории В. М. Дильмана, уже в среднем возрасте у людей наблюдается снижение чувствительности системы "гипоталамус-гормон роста" к ингибированию глюкозой, что, как считалось, приводило затем к снижению чувствительности к инсулину, увеличению уровня жирных кислот, которые в свою очередь вызывали с возрастом снижение в крови уровня гормона роста. Все эти изменения, как полагал В. М. Дильман, лежат в основе развития предиабета, ожирения и условий, способствующих развитию атеросклероза.
В 2000 г. в журнале "Free Radical Biology & Medicine" в рубрике "Гипотезы" опубликована статья F. S. Facchini и соавт. (2000), в которой постулируется, что гиперинсулинемия может способствовать окислительному стрессу и тем самым независимо от гипергликемии ускорять старение и формирование ассоциированных с возрастом заболеваний, таких как сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь и рак. Гиперинсулинемия развивается вторично в связи с нарушенной способностью инсулина стимулировать метаболизм глюкозы в скелетных мышцах (резистентость к инсулину). Другой способствующий старению эффект инсулина состоит в стимуляции полиненасыщенных жирных кислот и угнетении протеосома. Авторы полагают, что данные о существенном увеличении продолжительности жизни С. elegans с мутациями, тормозящими передачу сигнала инсулина (Kimura et al., 1997), или увеличении продолжительности жизни при ограничении калорийности питания, снижающем уровень глюкозы и инсулина в крови (Dean et al., 1998; Lane et al., 1995) и окислительный стресс (Xu, Badr, 1999), могут служить подтверждением их гипотезы. Аналогичным образом Matsumoto и соавт. (2000) связывают гипоталамические нарушения и гиперинсулинемию с ускоренным старением и нарушением рефляции репродуктивной функции, энергии и веса тела. Снижение уровня гормона роста, инсулина и IGF-1 - ведущие факторы увеличения продолжительности жизни у карликовых мышей Эймса (Bartke et al., 2001). У самок гетерозиготных мышей с частично нокаутированным геном рецептора IGF-1 (Igf1r+/-) наблюдали увеличение средней продолжительности жизни на 33 % по сравнению с самками дикого типа (р<0.001), тогда как у самцов - лишь на 16 %. У этих мышей не наблюдалось карликовости, основной обмен, температура тела, потребление корма, физическая активность и фертильность у них не отличались от контроля. Также не отличалась от контроля и частота развития спонтанных опухолей. В то же время Igf1r+/- мыши отличались большей устойчивостью к окислительному стрессу, чем контроль дикого типа (Igf1r+/+) (Holzenberger et al., 2003). У мышей FIRKO с избирательно нокаутированным в жировой ткани рецептором инсулина снижалось содержание жира в теле и на 18 % увеличивалась средняя и максимальная продолжительность жизни (Bluher et al., 2003).
Доказано, что у столетних существенно реже наблюдается резистентность к инсулину и чаще сохранена функция -клеток инсулярного аппарата, чем в более молодых возрастных группах (Paolisso et al., 2001). В ряде недавних работ резистентность к инсулину и гиперинсулинемия рассматриваются как новые важные факторы в развитии рака (Colangelo et al., 2002; Gupta et al., 2002), причем указывается, что разработка лекарственных средств, восстанавливающих чувствительность к инсулину и соответственно снижающих уровень инсулина, может стать наиболее приоритетным направлением в профилактике рака (Gupta et al., 2002). Использование миметиков калорийно ограниченной диеты, повышающих чувствительность к инсулину и снижающих уровень глюкозы в организме, рассматривается как перспективное направление в современной геронтологии (Mattson et al., 2001).
Отметим, что еще в 80-годы прошлого века с помощью некоторых фармакологических средств, в частности антидиабетических бигуанидов (фенформин, буформин), которые повышают чувствительность тканей к инсулину, улучшают толерантность к углеводам, снижают уровень липидов и устраняют явления метаболической иммунодепрессии, также удается увеличить продолжительность жизни мышей и крыс и снизить у них частоту развития спонтанных и индуцированных химическими канцерогенами или ионизирующей радиацией новообразований (Dilman, Anisimov, 1980; Anisimov, 1987, 2001а). В табл. 25 суммированы данные об изменениях в системе гормон роста-IGF-1-инсулин-глюкоза при нормальном старении и у животных, содержащихся на ограниченной по калорийности диете, с генетически модифицированными изменениями в углеводном обмене и при введении антидиабетических бигуанидов. Можно видеть, что применение антидиабетических бигуанидов более адекватно препятствует возрастным изменениям указанных параметров в организме при старении.
В адаптационной системе уменьшение порога чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами наблюдается не только при старении, но и при ускоренном развитии ряда ассоциированных с возрастом заболеваний, включая снижение познавательной функции с возрастом (Dilman, 1994; Lupien et al.,1998). Было установлено, что определенную роль в этом процессе играет снижение числа и эффективности рецепторов к глюкокортикоидам в гиппокампе и диерегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Hatzinger et al., 1996). В опытах in vitro удалось показать непосредственное снижение чувствительности кортикотропов к глюкокортикоидам у крыс еще в зрелом возрасте (Revskoy, Redei, 2000). Установлено, что одним из начальных звеньев в цепи нарушений в организме под влиянием генотоксического стресса является повышенная экспрессия онкосупрессорного и антиапоптотического гена bcl-2, что приводит к снижению способности дексаметазона подавлять экспрессию проопиомеланокортина и секрецию АКТТ кортикотрофами гипофиза (Ревской, 2001).
Таким образом, очевидно, что гипотеза В. М. Дильмана о том, что возникновение основных патологий в организме с возрастом является результатом общей программы развития, захватывающей одновременно все основные системы организма, несмотря на практически полное отсутствие ссылок на нее в современной литературе, получает все большее подтверждение. Как отметил М. Д. Голубовский (2000), 20-25 лет - "нормальный" срок для признания открытий, опередивших свое время.
См. также:
4.1. Возрастные изменения нервной системы и старение организма
4.2. Стресс и старение
4.3. Иммунологические механизмы старения
4.4. Система гормон роста-инсулинподобный фактор роста-1 (1GF-1): роль в старении и долголетии
4.6. Эпифиз и механизмы старения
Обсудить на форуме
