Еще одним подходом к выяснению механизмов, определяющих продолжительность жизни, являются попытки ее изменения в эксперименте. При этом не только с практической, но и с чисто научной, познавательной точки зрения эксперименты по продлению жизни представляют значительно больший интерес, чем по ее сокращению. Действительно, к сокращению жизни может приводить практически любое воздействие при достаточно высокой его интенсивности, а сам механизм разрушения организма может быть при этом совершенно иным, чем в нормальных условиях. Продления же жизни невозможно добиться, не вмешавшись в интересующие нас процессы ее детерминации.
В настоящее время эксперименты по продлению жизни превратились в целое направление научных исследований с очень широким спектром используемых воздействий - от самых разнообразных фармакологических препаратов [Heicklen, Brown, 1987; Richie et al., 1987; Sawada, Carlson, 1987; Анисимов и др.. 1988] до электрических полей [Kellog, Yost, 1986]. Огромное многообразие испытанных средств продления жизни достаточно полно отражено в обширных обзорных главах [Cutler, 1981; Никитин, 1984; Обухова, Эмануэль, 1984] и монографиях, посвященных проблеме продления жизни (Курцмен, Гордон, 1982; Walford, 1983; 1986; Гаврилов, 1985; Фролькис, Мурадян, 1988; Gavrilov, 1990].
Тем более удивительно, что из всего многообразия опробованных и выявленных средств продления жизни самыми эффективными способами по иронии судьбы оказались и самые простые из них - это понижение температуры тела (гипотермия) холоднокровных (пойкилотермных) организмов и снижение калорийности питания теплокровных (гомеотермных) животных. Эти простые воздействия могут приводить к двух-трехкратному увеличению продолжительности жизни, причем их эффективность многократно подтверждена самыми разными исследователями на самых разных биологических видах [Cutler, 1981; Фролькис, Мурадян, 1988]. Никакие другие средства продления жизни (если не считать эффекта гетерозиса, не относящегося к категории внешних воздействий) не могут сравниться с этими двумя средствами, как по силе своего влияния, так и по широте применимости. Поэтому именно эти два воздействия (гипотермия и ограничение калорийности диеты) представляют особый интерес для исследователей, стремящихся понять механизмы детерминации продолжительности жизни.
Рассмотрим эти воздействия более подробно.
Гипотермия.
Распространено мнение, что продление жизни организмов при понижении температуры их тела объясняется просто снижением скорости всех процессов, происходящих в организме, даже если это было действительно так, то данный подход был бы дискредитирован лишь как средство продления активной жизни людей, но не как средство проверки различных гипотез детерминации продолжительности жизни. Например, исследователи, считающие, что в организме существуют специальные часы, определяющие длительность жизни, должны также признать, что часы эти очень плохие, ибо снижение температуры тела всего на 5-10°С замедляет ход гипотетических часов в 2 раза. Ведь именно такое двукратное увеличение длительности жизни наблюдается у самых разных организмов при изменении температуры тела всего на 5-10°С [Фролькис, Мурадян, 1988, с. 199-200]. Впрочем, в данном случае есть возможность выбора: считать плохими не часы, а все гипотезы об их существовании.
Для сторонников же гипотезы износа увеличение длительности жизни при гипотермии означает, что лимитирующие стадии, определяющие продолжительность жизни, не связаны с внешним и внутренним радиационным фоном, а также с реакциями продолжения цепи свободнорадикального разрушения, поскольку все эти процессы от температуры практически не зависят.
Особый интерес представляют данные, свидетельствующие о том, что влияние гипотермии на продолжительность жизни не укладывается в рамки примитивной гипотезы холодовой консервации организмов, подобной консервации продуктов в домашнем рефрижераторе.
Так, выяснилось, что при снижении температуры некоторые организмы (например, рыбы) не только дольше живут, но и значительно быстрее растут, достигая больших размеров [Walford, 1983]. Далее. оказалось, что увеличения продолжительности жизни организмов можно добиться и в том случае, если содержать их при пониженной температуре не все время, а снизить ее лишь во второй половине жизни. Более того, в некоторых случаях такая постановка опыта приводит даже к большему продлению жизни, чем при постоянном содержании при низкой температуре [Cutler, 1981]. Таким образом, увеличение продолжительности жизни организмов при снижении температуры тела нельзя объяснить лишь неспецифическим замедлением скорости всех жизненных процессов, и необходимо искать другие, более глубокие причины данного явления.
Одно из возможных объяснений продления жизни при гипотермии состоит в том, что снижение температуры приводит к резкому понижению скорости "вредных" побочных неферментативных реакций, но мало влияет на скорость "полезных" ферментативных реакций [Гаврилов, Гаврилова. 1986; Фролькис, Мурадян, 1988]. Действительно, известно, что энергия активации ферментативных реакций значительно ниже энергии активации большинства неферментативных химических реакций (в этом, собственно, и состоит основной смысл существования ферментов, являющихся катализаторами биохимических реакций). Поэтому снижение температуры тела приводит к тому, что отношение "сигнал/шум" увеличивается, т.е. растет вклад управляемых процессов, происходящих внутри организма. Нетрудно заметить, что такое объяснение действия пониженных температур хорошо согласуется с представлением об износе (накоплении дефектов) как основной причине, ограничивающей продолжительность жизни организмов.
Ограничение калорийности диеты.
Другой эффективный способ продления жизни экспериментальных животных состоит в ограничении калорийности питания при условии сохранения полноценности диеты по витаминам, микроэлементам и другим незаменимым компонентам [Cutler, 1981; Walford, 1983; Никитин, 1984; Фролькис, Мурадян, 1988]. В последние годы данное направление исследований стало развиваться особенно интенсивно, и в результате были коренным образом пересмотрены традиционные представления о механизме продления жизни при ограничении калорийности питания [McCarter et al" 1985; Holehan, Merry, 1986; Masoro, 1988].
Долгое время считалось очевидным, что задержка в развитии, наблюдаемая при ограничении калорийности питания, и является основной причиной увеличения длительности жизни. Подобное объяснение было особенно привлекательным для сторонников гипотезы запрограммированности продолжительности жизни. С точки зрения сторонников этой гипотезы, ограничение калорийности приводит к просто отсрочке полового созревания и включения программы саморазрушения организма. Однако впоследствии выяснилось, что значительного увеличения продолжительности жизни можно добиться и в том случае, если ограничение калорийности проводится уже после полового созревания [Holehan, Merry, 1986; Masoro, 1988].
Другое традиционное объяснение состояло в том, что ограничение калорийности приводит к продлению жизни благодаря снижению интенсивности метаболизма, т.е. благодаря общему снижению скорости обменных процессов (подобно тому как это предполагалось для механизма продления жизни при гипотермии). Действительно, при ограничении калорийности питания интенсивность метаболизма может сначала несколько понизиться. Однако дальнейшие более тщательные и длительные исследования показали, что пониженная интенсивность метаболизма наблюдается лишь на начальном этапе адаптации организма к новой низкокалорийной диете. После того как общий вес тела и вес клеточной массы организма снижаются до нового стационарного уровня, интенсивность потребления кислорода на единицу дышащей клеточной массы оказывается такой же, как и у контрольной группы организмов. Если же рассчитывать интенсивность метаболизма не на единицу клеточной массы, а на единицу общего веса тела, то интенсивность метаболизма у ограниченных по калоражу животных оказывается даже существенно выше [McCarter et al., 1985].
Другая распространенная точка зрения состоит в том, что продление жизни при ограничении калорийности диеты обусловлено возвратом организма к естественному режиму питания, когда животное редко наедалось вдоволь (ad libitum) и поэтому не страдало от переедания, характерного теперь для лабораторных животных и человека. Иначе говоря, правильнее говорить не о продлении жизни при ограничении калорийности диеты, а о сокращении ее при переедании у контрольной группы животных [Сииег, 1981]. Эта оригинальная точка зрения безусловно заслуживает внимания, однако она не снимает вопроса о механизмах, обеспечивающих сильную обратную связь продолжительности жизни с калорийностью диеты. Известны попытки оспорить данную точку зрения на том основании, что у контрольных лабораторных животных степень их ожирения не проявляет отрицательной связи с их продолжительностью жизни, а у опытных животных с низкой калорийностью диеты эта связь оказывается даже положительной [Masoro, 1988]. Следует также отметить, что так называемый естественный режим питания отнюдь не идеален с точки зрения сбалансированности по витаминам, микроэлементам и другим незаменимым компонентам диеты, которые строго контролируются при искусственном ограничении калорийности питания. С другой стороны, вред переедания подтверждается многочисленными эпидемиологическими исследованиями, выявившими положительную связь между калорийностью питания людей и смертностью от целого ряда болезней, включая рак молочной железы [Кnох, 1977; Долл. Пито, 1984].
Нам представляется, что ограничение калорийности питания приводит к увеличению длительности жизни в принципе по тому же механизму, что и гипотермия - в обоих случаях растет отношение "сигнал/шум", т.е. отношение скоростей управляемых ферментативных реакций к скоростям побочных неферментативных повреждающих процессов. Разница состоит лишь в том, что при гипотермии это отношение увеличивается за счет различий в энергиях активации ферментативных и неферментативных процессов (см. выше), а при ограничении калорийности диеты этот же результат достигается благодаря снижению концентраций метаболитов и их побочных продуктов. Снижение концентрации метаболитов неизбежно должно приводить к снижению скорости побочных реакций, в которые они вступают (так как скорость этих реакций пропорциональна концентрации метаболитов). В то же время интенсивность метаболизма может оставаться неизменной за счет компенсаторного повышения концентрации ключевых ферментов и рецепторов.
В последние годы появились и экспериментальные подтверждения этой гипотезы. Так, выяснилось, что концентрация глюкозы в плазме крови существенно понижена у крыс, находящихся на калорийно ограниченной диете [Masoro et al., 1989]. Как и следовало ожидать, при этом наблюдается существенное снижение содержания одного из продуктов побочной реакции неферментативного гликозилирования - гликозилированного гемоглобина [Masoro et al., 1989]. Одновременно с этим наблюдается повышенный уровень ряда ключевых ферментов антиоксидантной системы - каталазы и глютатионтрансферазы [Yu et аl.,1989]. Наблюдается также повышенная скорость обмена белков, что, в свою очередь, препятствует накоплению неактивных и малоактивных форм частично денатурированных ферментов [Holehan, Merry, 1986]. Снижение калорийности диеты приводит к уменьшению метаболической нагрузки на целый ряд систем и органов, к снижению поступления в организм различных токсинов и ксенобиотиков, содержащихся в пище. В результате возможно снижение активности систем микросомального окисления ксенобиотиков и, как следствие, уменьшение скорости образования активных форм канцерогенов из метаболизируемых ксенобиотиков. Так, оказалось, что активация полициклических углеводородов в активные мутагенные и канцерогенные эпоксиды, связывающиеся с ДНК, значительно понижена у мышей, ограниченных по калорийности [Pashko, Schwartz, 1983]. Таким образом, увеличение продолжительности жизни при ограничении калорийности питания хорошо согласуется с гипотезой износа (накопления дефектов), хотя многие конкретные механизмы разрушения организма с возрастом еще предстоит выяснить.
Несомненно, что эксперименты по продлению жизни заслуживают более детального и внимательного рассмотрения, чем это было сделано в настоящем разделе. Для нас, однако, в данном случае существенно то, что предполагаемый механизм действия наиболее важных средств продления жизни хорошо согласуется с обобщенной гипотезой износа как основной причины, ограничивающей длительность жизни. Читатели, желающие подробнее ознакомиться с исследованиями по-продлению жизни, могут обратиться для этого к специальной литературе [Cutler, 1981; Walford, 1983; 1986; Никитин, 1984; Обухова, Эмануэль, 1984; Гаврилов, 1985; Holehan, Merry, 1986; Фролькис, Мурадян, 1988; Gavrilov, 1990].
См. также:
5.1. Программа самоликвидации или износ?
5.2. Анализ межвидовых различий по длительности жизни
5.3. Анализ внутривидовых различий по длительности жизни
5.4. Анализ половых различий по срокам жизни
5.6. Предел клеточных делений ключ к механизму детерминации продолжительности жизни?
5.7. Теория надежности методологическая основа изучения механизмов, определяющих продолжительность жизни
Обсудить на форуме
