В 1971 г. А. М. Оловников на основании появившихся к тому времени данных о принципах синтеза ДНК в клетках предложил гипотезу маргинотомии, объясняющую механизм работы такого счетчика. Этот механизм заключался, по мнению автора гипотезы, в том, что при матричном синтезе полинуклеотидов ДНК-полимераза не в состоянии полностью воспроизвести линейную матрицу, реплика получается всегда короче в ее начальной части. Таким образом, при каждом делении клетки ее ДНК укорачивается, что, подобно шагреневой коже, ограничивает пролиферативный потенциал клеток и, очевидно, является тем "счетчиком" числа делений и, соответственно, продолжительности жизни клетки в культуре (рис. 8).
В 1972 г. Ж. А. Медведев (Medvedev, 1972) показал, что повторяющиеся копии функциональных генов могут управлять или запускать процесс старения.
Открытие в 1985 г. теломеразы - фермента, который достраивал укороченную теломеру в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие (Greider, Blackburn, I985), вдохнуло новую жизнь в гипотезу Оловникова. Было выполнено огромное количество работ, в которых были установлены следующие основные факты (Егоров, 1997; Olovnikov, 1996; Hayflick, 1998; Zalensky et al., 1997; Голубев, 2001; Campisi et al., 2001; Blasco, 2002).
1. Концы линейных хромосом с З'-конца ДНК заканчиваются повторяющимися последовательностями нуклеотидов, получившими название теломер, которые синтезируются специальным рибонуклеиновым ферментом теломеразой.
2. Соматические клетки эукаритов, имеющие линейные хромосомы, лишены теломеразний активности. Их теломеры укорачиваются как в процессе онтогенеза и старения in vivo, так и при культивировании in vitro (рис. 9).
3. Половые клетки и клетки иммортализированных линий, а также опухолей, имеют высокоактивную теломеразу, которая до страивает З'-конец ДНК, на котором реплицируется комплементарная цепь при делении.
4. Структуры теломер сильно различаются среди простейших, однако у всех позвоночных они одинаковы: (TTAGGG)n.
5. Имеются существенные межвидовые различия в длине тело- мер, причем у мыши общая их длина в несколько раз превышает таковую у человека (до 150 тысяч пар нуклеотидов у некоторых линий мышей и 7-15 тысяч пар нуклеотидов у человека).
6. Репрессия теломеразы определяет клеточное старение в куль туре ("лимит Хейфлика").
7. Клетки больных синдромом преждевременного старения Хатчинсона-Гилфорда и синдромом Дауна имеют укороченные теломеры.
См. также:
3.2.2. Теломера и теломераза у человека
3.2.3. Теломераза и теломера; мышь против человека?
Обсудить на форуме
