Сложный иерархический комплекс регуляции клеточного деления развивается в фило- и онтогенезе путем надстраивания над уже имеющимися механизмами. Не ограниченное ничем клеточное деление пропорционально наличному в каждый момент времени числу клеток - это прямая положительная связь, что, как известно, дает экспоненциальный рост тканевой массы. Фактически, его можно наблюдать лишь на самых ранних стадиях деления эмбриона или начале роста клеточной культуры низкой плотности.
Структурная модель такого процесса для G - покоящихся клеток и S - клеток в состоянии деления, является элементарной моделью с положительной (+) обратной связью и может быть представлена как простая схема 1:
Наиболее общий и древний механизм регуляции клеточного роста - отрицательная (-) обратная связь, известная как кейлонный механизм. При этом скорость деления обратно пропорциональна достигнутой массе клеток, асимптотически стремящейся к своему пределу. Структура такого процесса, как системы с обратной (-) отрицательной связью, можно представить в виде схемы 2 :
Следующий уровень регуляции - взаимодействие клеточных популяций. В наиболее простом случае - это - клеточный синергизм, что дает выгоды для обеих взаимодействующих популяций. Но так как это есть механизм положительной обратной связи, то, чтобы не возникало неограниченного роста, необходимы и клеточные популяции ограничивающие размножение клеток (отрицательная обратная связь): все 3 элемента (регулируемая популяция, хелперная и супрессорная популяция) образуют элементарную саморегулирующуюся единицу из 3-х клеточных популяций (рисунок 1), названную нами КЛЕТОЧНЫЙ ГИПЕРЦИКЛ [1, 2, 3, 6, 9, 10]: популяция соматических клеток (Gа) регулируется стимулирующими (h) и ингибирующими (s) регуляторными популяциями - отражено на схеме 3
Несмотря на простоту описания и большую биологическую значимость, «клеточному гиперциклу» не уделено достойного внимания в литературе. Между тем, концепция клеточного гиперцикла означает [1, 2, 3, 6, 9, 10]:
- новый механизм в эволюции при формировании многоклеточных организмов, что сделало возможным само существование многоклеточных как единого целого;
- принципиально новый уровень регуляции клеточного роста в организме (уровень клеточных популяций), а, значит, и новую систему в организме;
- наличие процессов самоорганизации на данном уровне;
- основу для формирования более высоких уровней регуляции (нейро-гуморального) и для опосредованного влияния этих уровней на собственно клеточный рост;
- основу для формирования специальной клеточной системы регуляции роста соматических клеток в организме - новой системы в организме [1, 2, 6, 9, 10], которая в свою очередь является основой формирования специальных систем - в том числе системы иммунитета - новая теория формирования иммунитета [3],
- новая «имунная теория старения» как истощения системы иммунитета вследствие изменения в регуляторных системах [1, 6].
Дальнейшее развитие клеточного гиперцикла в филогенезе должно было происходить по общим эволюционным законам - можно теоретически предсказать и экспериментально наблюдать следующие биологические феномены:
- увеличение числа регулируемых единиц,
- специализацию популяций клеток (выделение соматических и регуляторных популяций);
- специализацию регуляторных популяций, ведущую, например, к феномену "памяти" при регенерации органов и тканей, переносимой Т-лимфоцитами [1, 6, 11, 12].
- появление функциональной регуляции (появление механизмов Go/G1 перехода и его регуляции отдельно от G1/S перехода),
- надстраивание систем регуляции целостного организма.
На схеме 4 показана структура гиперцикла, с G1/S регуляциеи.
Моделирование на основе данной схемы различных биологических процессов дает исключительно плодотворные результаты. Посмотрим, каким образом будет реагировать такая система на внешнее возмущение, отклоняющее ее от имеющегося баланса.
При включении G0/G1 перехода (регенерации при повреждении ткани, функциональная нагрузка, модель фармакологически индуцированной искусственной стимуляции [1-6] такого перехода) будет наблюдаться следующая последовательность биологических реакций: повышение количества G1 соматических клеток активирует «h» клетки к пролиферации и выделению регуляторных факторов; только затем активируется G1/S переход соматических клеток и появление активно делящихся соматических клеток активирует «s» клетки, подавляющие избыточную реакцию. От соотношения h/s клеток зависит интенсивность: репаративной регенерации, уровня фонового самообновления тканей и его снижения с возрастом и пр. Важно, что сам уровень такого соотношения есть функция нейро-гуморального фона, а снижение этого фона с возрастом полностью объясняет все особенности «старческой» кинетики регенерации, снижение самообновления органов с возрастом и открывает перспективы влияния на эти процессы иммунофармакологическими средствами.
Нами были подробно исследованы в эксперименте процессы регуляции индуцированного роста и регенерации соматических тканей и экспериментально обнаружена такая кинетика регуляторных популяций, выделены активные регуляторные популяции и идентифицированы как особые популяции Т-лимфоцитов (участвующих в так называемой «сингенной спешанной культуре лимфоцитов»), показана их активность в пассивном переносе у мышей, показана возможность изменения процессов клеточного роста на различных экспериментальных моделях и изменение этой системы с возрастом [1-6, 26].
Механизмам регуляции роста и развития уделяется в эволюции главная роль. В предыдущих публикациях авторов, посвященных моделям старения, был сделан вывод о том, что первостепенный вклад в процесс старения вносит именно регуляторный механизм, дающий наилучшее приближение к реальным графикам старения. Снижение скорости деления клеток с возрастом в рамках этой модели целиком зависит от скорости гибели или сохранности стимулирующей регуляторной популяции в регуляторных центрах, обычно идентифицируемых с центрами гипоталамуса.
Таким образом, мы можем ожидать значительного замедления старения и увеличения продолжительности жизни при воздействии на процессы сохранения, активации или замещения влияний таких стимулирующих регуляторных клеток. Это - новая регуляторно-иммунная теория старения, новые возможности для диагностики старения на клеточном уровне и новые возможности влияния на старение иммунофармакологическими средствами.
На рисунке 1 показан результат моделирования влияния гибели регуляторных клеток гипоталамуса на клеточный рост в соответствии с ранее представленной регуляторной моделью старения.
Рисунок 1
Модель возрастной дистрофии тканей при изменении центральной регуляции клеточного роста
По вертикали - значения параметров в условных единицах,
По горизонтали время в условных единицах (соответствуют годы*10).
1 - клеточная масса (для самообновляемых соматических тканей) при снижении с возрастом стимулирующих влияний со стороны регуляторных клеток мозга на систему лимфоидной регуляции клеточного роста;
2 - то же при отсутствии возрастной случайной гибели регуляторных клеток мозга.
Напомним, что в этой модели запрограммированная гибель ингибирующих элементов гипоталамуса растормаживает стимулирующие регуляторные клетки гипоталамуса, активирующие клеточный рост (в связи с развиваемыми взглядами - через систему Т-лимфоцитов - регуляторов роста соматических клеток); вероятностная спонтанная гибель стимулирующих клеток приводит к возрастной дистрофии тканей. На рисунке 3 хорошо видны: период роста организма, плато при окончании роста и развития, и последующая постепенная возрастная дистрофия тканей. При отсутствии спонтанной гибели стимулирующих регуляторных клеток возрастная дистрофия тканей отсутствует. Как показано в наших предыдущих публикациях, моделирование этой ситуации для полной картины старения, учитывающей все 4 основных механизма старения, показывает возможность увеличить среднюю продолжительность жизни до 170-200 лет и более.
См. также:
Введение
Продолжительность жизни (пж) в эволюции
Новая иммунная теория старения
Пути восстановления истощенных с возрастом регуляторных программ роста и деления клеток
Практические подходы к радикальному продлению жизни
Заключение
Литература
Обсудить на форуме
