В организме человека глюкоза и насыщенные жирные кислоты (ЖК) (пальмитиновая (С16:0) и стеариновая (С18:0) являются основными субстратами для синтеза АТФ, т.е. для обеспечения клетки энергией. Глюкоза - водорастворимое соединение, поэтому для ее переноса в одной среде кровотока не требуются специальные носители. Однако она не может свободно проникать в клетку сквозь липидный бислой плазматических мембран. Для этой цели существуют специальные белки-переносчики глюкозы семейства Glut.
Функционирование белков-переносчиков регулируется через инсулиновый рецептор (IR). В наибольшем количестве IR обнаружены в скелетной мышце, жировой ткани и в печени. Белок IR во всех тканях кодируется одним и тем же геном и везде имеет одну и ту же структуру, но чувствительность рецептора зависит от тканевой принадлежности. Так, IR печени имеет наибольшую чувствительность к инсулину, а IR скелетной мышцы - наименьшую.
Основное количество глюкозы, поступающей в организм, направляется в печень. В этом органе 36% экзогенной глюкозы расходуется на синтез гликогена, остальное количество потребляется на липогенез, т.е. на синтез насыщенных ЖК и глицерола. В жировой ткани вся поступившая глюкоза используется для синтеза ТГ. Адипоциты не секретируют ТГ, и они образуют внутриклеточные скопления. Скопления ТГ имеют структуру жидких кристаллов. Жидкокристаллическую структуру имеют также скопления эфиров холестерина (ЭХ) и фосфолипидов (ФЛ) [1].
Если все насыщенные ЖК в ТГ имеют одну длину, то такие кристаллические упаковки очень плотные и клетке не удается мобилизовать аккумулированный жир для дальнейшего использования. Чтобы сделать кристаллы менее плотными, клетка использует олеиновую (С18:1) кислоту. Присутствие олеиновой ЖК делает запасы жира метаболизируемыми. Таким образом, IR регулирует распределение глюкозы в организме, а тканевые механизмы регуляции определяют, будет ли глюкоза использована непосредственно как топливо или для образования запасов энергетических субстратов в виде гликогена и эндогенных насыщенных ЖК, связанных в ТГ. Глюкоза способна обеспечить энергией все функции организма. Однако синтез гликогена и липогенез - энергоемкий процесс. При питании глюкозой баланс между расходованием энергии на «повседневные» нужды организма и на синтез запасаемых соединений позволяет выживать и успешно проходить весь жизненный цикл только определенной группе животных.
Животные разделяются на три большие группы в соответствии с источником энергии: на травоядных, питающихся в основном глюкозой, на хищников, использующих насыщенные ЖК, и на всеядных, потребляющих и то, и другое. Человек принадлежит группе всеядных животных, по линии которых совершалась эволюция головного мозга. Глюкоза - единственный субстрат, который обеспечивает энергией мозг. Для роста, развития и воспроизводства человеку необходим дополнительный источник энергии. Этим источником являются экзогенные насыщенные жирные кислоты.
Природные ЖК различаются по длине углеводородной цепи и по числу двойных связей (степени ненасыщенности). ЖК не растворяются в воде и транспортируются в кровотоке специфическими белками. Свободные ЖК переносятся в крови альбумином. ЖК, соединяясь с глицеролом, образуют ТГ и ФЛ, соединяясь с холестерином - ЭХ. Совместно с белками ТГ, ЭХ и ФЛ образуют частицы липопротеидов.
Полиненасыщенные ЖК используются организмом главным образом для синтеза разнообразных низкомолекулярных медиаторов иммунной системы, а также в качестве вторичных мессенджеров для трансмембранной передачи сигналов. Полиненасыщенные ЖК не входят в пул свободных ЖК крови. Насыщенные ЖК переносятся к клеткам в комплексе с альбумином. При связывании в кровотоке со свободными ЖК альбумин проявляет наибольшую афинность к олеиновой кислоте. Пул свободных ЖК крови образован в основном пальмитиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой и арахидоновой (С20:4) кислотами.
Жировая ткань секретирует множество факторов, в числе которых гормон лептин. Лептин способствует утилизации ЖК в клетках, активируя фермент пальмитоил-карнитин-ацил-трансферазу-1. Инсулин и лептин - два фактора, которые контролируют долгосрочное расходование энергии в организме. Уровень инсулина пропорционален содержанию жира в теле. Секреция инсулина активируется глюкозой и насыщенными ЖК, а ингибируется лептином. Несмотря на то, что перенос ЖК в клетки не регулируется строго, их распределение в организме контролируется уровнем и составом пула свободных ЖК в крови. Управление пулом ЖК является составной частью механизма, обеспечивающего поддержание тканевого энергетического баланса, а также равновесия между пролиферацией и апоптозом. Высокий уровень свободных ЖК в крови является этиологическим фактором развития резистентности к инсулину и ряда патологий, характерных для старшего возраста.
Транспорт холестерина в кровотоке распределяется на три основные потока.
Первый поток: ЭХ синтезируются в ЛПВП и частично переносятся на ЛПНП. ЛПНП и ЛПВП транспортируют ЭХ в печень, где из холестерина эфиров синтезируются желчные кислоты, а ненасыщенные ЖК преобразуются в насыщенные и используются для синтеза ТГ. В гепатоцитах ЛПНП взаимодействует со специфическим рецептором LDLr, а ЛПВП - со специфическим рецептором SRB1. Свободный холестерин, содержащийся в ЛПВП, поступает в желчь непосредственно. Именно этот холестерин затем реабсорбируется из кишечника в кровь.
Второй поток: ЛПНП переносят ЭХ в макрофаги, где из полиненасыщенных ЖК синтезируются медиаторы иммунной системы, а освободившийся холестерин экспонируется на клеточной мембране и затем захватывается частицами ЛПВП. В макрофагах ЛПНП взаимодействуют с неспецифическим рецептором CD36, поэтому поступление ЭХ в макрофаги регулируется слабо. ЛПВП с макрофагами не взаимодействует.
Третий поток: ЛПВП переносят ЭХ к неплацентарным стероидогенным тканям, где из холестерина синтезируются половые гормоны, а ненасыщенные ЖК метаболизируют. Интенсивность потоков ЭХ в печень и в стероидогенные ткани регулируется эстрогенами.
Общесистемные потоки глюкозы, ЖК и холестерина регулируются гормонами, рецепторами, а также различными ядерными факторами транскрипции, которые экспрессируются главным образом в жировой ткани и в печени. Разные отделы жировой ткани секретируют ЖК в разные сосудистые русла. Так, ЖК, продуцируемые висцеральной жировой тканью, поступают в сосуды, омывающие печень, а ЖК из подкожной жировой ткани - в сосуды, питающие мышцы и другие ткани.
Большую роль в метаболизме жиров и углеводов играет абдоминальная жировая ткань. Она имеет несколько анатомически четко выраженных депо: подкожную жировую клетчатку, разделенную на внешнюю и внутреннюю области, и интраабдоминальную жировую ткань, которая подразделяется на интраперитонеальную и ретроперитонеальную. Величина пула свободных ЖК возрастает при увеличении массы абдоминального жира. Повышение удельного веса висцеральной жировой ткани и уровня свободных ЖК в крови является причиной целого комплекса метаболических расстройств, влекущих за собой развитие ряда патологических осложнений [4]. Жировая ткань участвует также в регуляции потоков глюкозы. Поглощение глюкозы клетками скелетной мышцы и секреция глюкозы печенью обратно коррелируют с массой подкожного и висцерального жира и с величиной пула свободных ЖК.
Метаболические пути глюкозы, ЖК и холестерина тесно переплетены, поэтому в регуляции их транспорта, потребления, депонирования и синтеза участвуют фактически одни и те же гормоны и факторы. Однако и сами эти соединения являются активными регуляторами экспрессии генов. В настоящее время приходит понимание того, что уровень и состав ЖК крови имеет определяющее значение для роста и развития, для поддержании энергетического гомеостаза, и для процесса старения [3]. ЖК, входящие в состав ФЛ, являются компонентами клеточных мембран и участвуют в регуляции активности мембраносвязанных белков и в передаче сигналов внутрь клетки и внутрь клеточного ядра.
В течение всего онтогенеза в теле происходит непрерывное накопление жира, при этом отношение жир/вода неуклонно повышается - жир в организме постепенно «вытесняет» воду. Жир откладывается в организме во все возрастающих количествах, начиная с раннего онтогенеза, что свидетельствует о степени эффективности использования энергии, поступающей в организм - эта энергия расходуется не полностью.
Появление в среднем возрасте таких патологий, как холестерозы, свидетельствует о клиническом проявлении возрастных нарушений энергетического обмена, вызванных постепенным накоплением в организме неиспользованных ЖК. К концу репродуктивного периода размер жирового депо достигает максимальной величины, а затем масса жировой ткани начинает снижаться. После 75 лет этот процесс интенсифицируется. Снижение количества жира в физиологических депо сопровождается его накоплением в нежировых тканях - в костном мозге, тимусе, печени, мышцах и др., происходит жировое перерождение мезенхимальных клеток. Поэтому общий объем жира в организме либо не изменяется, либо даже возрастает. Несмотря на потерю массы жировой ткани в пострепродуктивном возрасте, количество вновь образованных клеток в этой ткани не изменяется. Преадипоциты присутствуют в жировой ткани на протяжении всей жизни человека, т.е. она не утрачивает способности к обновлению клеток и при старении организма. Снижающийся с возрастом размер жирового депо обусловлен не потерей клеток, а уменьшением размера адипоцита и снижением его способности аккумулировать ТГ.
Недостаточная дифференциация преадипоцитов является частью механизма адаптации, препятствующему дальнейшей аккумуляции ТГ в адипоцитах. Механизм адаптации включает развитие резистентности к инсулину в жировой ткани. Резистентность к инсулину способствует «сбросу» излишнего жира. В нормальных условиях сброс лишних ТГ приводит к восстановлению функции IR. Иначе обстоит дело при старении: чувствительность IR не восстанавливается и потеря веса жировой ткани идет неуклонно. ЖК, высвобождающиеся из жировой ткани, начинают накапливаться в мезенхимальных клетках [2]. Увеличение накопления ТГ в нежировых тканях способствует повышению в этих клетках активности факторов транскрипции, определяющих фенотип адипоцита. Возрастная дисдифференциация мезенхимальных клеток способствует превращению их в адипоцитоподобные клетки. Но при этом специфическая функция клеток сохраняется.
В стареющем организме складывается ситуация, характерная для переизбытка энергетического субстрата. Неизбежный избыток энергии, образующийся вследствие ее недорасходования, первоначально накапливается в виде насыщенных ЖК в естественных «жидких» кристаллах - в липидном бислое плазматических клеток. Изменяется такое свойство плазматической мембраны, как вязкость, которое в большой степени зависит от содержания
холестерина: холестерин который делает липидный бислой более плотным. Холестерин проявляет высокое сродство к насыщенным ЖК, поэтому увеличение их доли в мембранных липидах способствует насыщению мембраны холестерином.
Резистентность к лептину означает, что клетка перестает отвечать на стимуляцию внешними факторами, она теряет чувствительность к внешним раздражителям, т.е. нарушается трансмембранная передача сигналов. Мезенхимальные клетки не имеют системы мобилизации жира в ответ на стимуляцию гормонами, не могут они и вывести жировые скопления в экстрацеллюлярное пространство. Чтобы как-то избавиться от лишнего груза, клетка активизирует систему внемитохондриального окисления ЖК. Но этот нефизиологический путь утилизации избыточного субстрата ведет к накоплению окисленных полупродуктов и детергентов. Над нежировыми клетками нависает угроза липотоксичности. Накопление в нежировых тканях продуктов окисления липидов (ПОЛ) послужило основанием для создания свободнорадикальной теории старения. На самом деле ПОЛ являются неизбежным следствием накопления ТГ в нежировых тканях.
Таким образом, та часть поступающей в организм энергии, которая не утилизируется при пролиферации клеток (рост и развитие), при выполнении физических нагрузок, при реализации репродуктивного потенциала, расходуется на синтез эндогенных ЖК, которые в нежировых тканях образуют скопления неметаболизируемого жира, т.е. на синтез элементов липидных кристаллов.
См. подраздел 
Литература.
Обсудить на форуме
