Шевченко Ю.Л.1, A.A. Новик1, А.Н. Кузнецов1, Б.В. Афанасьев2, И.A.Лисуков3, А.А. Мясников4, O.A. Рукавицын5, T.И. Ионова6, В.Я. Мельниченко1, Д.A. Федоренко1, A.В. Киштович6, Р.А. Иванов1
(1 - Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова, Москва; e-mail: ncrtc04@mail.ru; 2 - Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург; 3 - Институт клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск; 4 - Республиканская клиническая больница, Петрозаводск; 5 - Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Москва; 6 - Межнациональный центр исследования качества жизни, Санкт-Петербург)
Введение. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ВДТ+ТКСК) зарекомендовала себя как эффективный метод лечения многих гематологических и онкологических заболеваний. Однако лишь в последние годы была доказана эффективность ВДТ+ТКСК при аутоиммунных заболеваниях, прежде всего, при рассеянном склерозе (РС). РС - это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое клинически проявляется мультифокальной неврологической симптоматикой, а патоморфологически характеризуется образованием множественных очагов демиелинизации в белом веществе головного и спинного мозга. Основным механизмом, приводящим к повреждению миелина, является опосредованная Т-лимфоцитами реакция гиперчувствительности замедленного типа, а непосредственными клетками-эффекторами иммунопатологического процесса - макрофаги.
Существующие методы лечения не позволяют достичь устойчивого терапевтического эффекта при РС. Одним из перспективных методов лечения РС считается ВДТ+ТКСК. Безопасность ВДТ+ТКСК при РС изучена в нескольких клинических исследованиях. Однако объем данных о клинической эффективности ВДТ+ТКСК при РС остается недостаточным. Также обсуждается вопрос об оптимальных сроках проведения трансплантации.
В работе приведены результаты проспективного многоцентрового исследования безопасности и эффективности ВДТ+ТКСК при РС, которое начато в 1999 году и координируется Российской кооперативной группой клеточной терапии. Цель исследования - изучить влияние ВДТ +ТКСК на клиническое течение и показатели качества жизни больных с разными формами и стадиями РС.
Материалы и методы. Критериями включения пациента в исследование были: возраст от 17 до 55 лет; верифицированный диагноз РС; высокая активность РС при отсутствии эффекта от стандартных методов лечения; значение шкалы EDSS от 1,0 до 8,5; отсутствие когнитивных нарушений и тяжелых соматических заболеваний. В исследование включали больных с различными формами РС. В соответствии с концепцией ВДТ +ТКСК при аутоиммунных заболеваниях, разработанной экспертами Российской кооперативной группы клеточной терапии, в зависимости от показаний были выделены 3 вида трансплантации: ранняя, этапная и трансплантация спасения. Мобилизацию КСК проводили согласно рекомендациям EBMT/EULAR.
Оценку клинических параметров и показателей качества жизни проводили до трансплантации, при выписке из стационара, через 3, 6, 9 и 12 месяцев после трансплантации, затем - каждые 6 месяцев в течение первых 4 лет и ежегодно впоследствии.
Изучение неврологического статуса включало определение выраженности неврологического дефицита по шкале EDSS и магнитно-резонансную томографию. Качество жизни больных оценивали с помощью опросников FACT-BMT (функциональная оценка состояния больных, получающих противоопухолевую терапию и трансплантацию костного мозга) и FAMS (функциональная оценка больных с рассеянным склерозом). Средний срок наблюдения в группе составил 18 месяцев (диапазон 6 - 84 месяца).
Результаты. В исследовании приняло участие 43 пациента из 6 центров-участников программы ВДТ+ТКСК при аутоиммунных заболеваниях Российской кооперативной группы клеточной терапии (из них 18 мужчин; средний возраст - 32,0 года, диапазон от 17 до 51 года). На момент скрининг-визита значение шкалы EDSS варьировало от 1,5 (минимальное нарушение одной из функциональных систем) до 8,0 (отсутствие способности к самостоятельному передвижению) при среднем значении 6,0 баллов (способность пройти 100 метров при поддержке с одной стороны). 32 пациентам была проведена этапная ВДТ+ТКСК, определяемая как трансплантация при EDSS от 3,5 до 6,5; 4 больным была проведена трансплантация спасения (EDSS 7,0-8,5) и 7 пациентам - ранняя трансплантация (EDSS 1,0-3,0).
Отметим, что при проведении трансплантации не было летальных исходов, связанных с операцией, а также тяжелых непрогнозируемых осложнений.
В анализ клинической эффективности были включены 27 пациентов с разными формами и стадиями РС, наблюдавшихся более 1 года. У всех пациентов был зарегистрирован ответ на терапию. У 12 из них (44,4%) была отмечена стабилизация заболевания (сохранение исходного значения EDSS). У одной больной этой группы после 18-месячного периода стабилизации (при сохранении исходного показателя EDSS 6,5) было отмечено ухудшение (до EDSS 7,0). Через 3 года после трансплантации данная больная умерла от острого лейкоза. Еще у одного пациента, также после стабилизации заболевания в течение 18 месяцев, отмечалось прогрессирование заболевания. У 15 пациентов (55,6%) наблюдалось уменьшение выраженности органических нарушений: у 5 пациентов наблюдалось снижение EDSS на 0,5 балла, у 4 пациентов - на 1 балл и у 6 пациентов - >1.0 балла.
У одного пациента этой группы через 2,5 года после трансплантации развился рецидив, у другой больной через 1 год после трансплантации произошло ухудшение показателя EDSS с 6,0 до 7,0. При этом следует отметить, что у многих больных наблюдалось значительное клиническое улучшение. Так, у пациента с исходным значением EDSS 5,0 снижение этого показателя на 1 балл было зарегистрировано уже через 3 месяца после трансплантации, через 6 месяцев значение EDSS снизилось еще на 1,5 балла, и, наконец, через 18 месяцев после трансплантации значение EDSS составило лишь 1,5 балла.
В целом, 6-летняя выживаемость без прогрессии после ВДТ+ТКСК составила 72%. Следует подчеркнуть, что все пациенты, у которых не было отмечено прогрессии заболевания, не получали иммуномодулирующей терапии по поводу РС на протяжении всего периода наблюдения после трансплантации.
Мониторинг качества жизни проводили у 21 пациента, включенного в исследование. У 19 из них наблюдали улучшение качества жизни через 6 месяцев после трансплантации. Через 1 год после ВДТ+ТКСК омечено следующее распределение пациентов в соответствии со степенью ответа, связанного с качеством жизни: у 1 пациента наблюдался максимальный ответ (более чем 75% улучшение интегрального показателя качества жизни по сравнению с исходным уровнем); у 3 пациентов - хороший ответ (улучшение на 50-75%); у 7 пациентов - умеренный ответ (на 25-50%) и у 8 - минимальный ответ (улучшение менее чем на 25%).
В отдаленные сроки наблюдения у всех больных, у которых не было прогрессирования заболевания, имело место дальнейшее улучшение параметров качества жизни.
Заключение. Результаты исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности ВДТ+ТКСК при РС: клинический ответ на терапию был отмечен у всех пациентов. Процедура трансплантации хорошо переносилась больными, не было отмечено ни одного случая смерти от осложнений ВДТ+ТКСК. У большинства больных РС через 1 год после проведения ВДТ+ТКСК наблюдается умеренный или хороший ответ, связанный с качеством жизни. В отдаленные сроки после трансплантации наблюдается дальнейшее улучшение показателей качества жизни больных. Есть основания считать, что ВДТ+ТКСК наиболее эффективна у молодых пациентов с быстро прогрессирующим течением РС в ранних его стадиях, когда основным патогенетическим механизмом заболевания является аутоиммунное воспаление. ВДТ ведет к уничтожению аутоиммунных клонов Т-лимфоцитов, являющихся ключевым звеном патогенеза АИЗ. ТКСК позволяет в кратчайшие сроки восстановить иммунную систему, которая приобретает толерантность к аутоантигенам. В целом, необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных сроков проведения трансплантации и уточнения режимов ВДТ при ранней трансплантации, этапной трансплантации и трансплантации спасения.
См. также:
Эффект наноразмерных частиц и магнитного поля на колониеобразующую активность унипотентных кроветворных прекурсоров in vitro
Индукция апоптоза и пролиферации - иммунофизиологический механизм действия аллогенных прогенеторных клеток
Клеточные технологии для нейрорегенерации
Разработка биоинженерных конструкций на основе аутологичных мезенхимальных стволовых клеток и наноструктурированных материалов-матриксов синтетических и природного происхождения с целью восстановления костных дефектов у экспериментальных животных
Характер метилирования ДНК метафазных хромосом мезенхимных стволовых клеток человека
Резорбируемые матриксы из полиэфиров и гидроксиапатита для выращивания мезенхимальных стволовых клеток костного мозга и реконструктивного остеогенеза
Разработка полимерных матриц для культивирования клеток кожи
Клиническая оценка отдаленных результатов трансплантации аутологичных стволовых клеток костного мозга у кардиохирургических больных с сердечной недостаточностью
Мононуклеарные клетки костного мозга, активированные последовательно in vivo и ex vivo, улучшают ремоделирование и функцию миокарда при хронической ишемической сердечной недостаточности
Лечение ложных суставов длинных трубчатых костей с применением аутологичных мезенхимных стволовых клеток
...
Обсудить на форуме
