Общебиологический подход к изучению старения позволяет объяснить место СК в этом процессе [10]. Известно, что биологическая регенерация тесно связана со способами размножения, половым и бесполым. В цикле развития многих видов беспозвоночных (губок, кишечнополостных, червей и др.) с чередованием поколений бесполые особи постоянно обновляются за счет СК и старение у них отсутствует. После деления полихет, олигохет на фрагменты происходят увеличение числа СК, их миграции и трансдифференцировки в системе СК и формируются новые особи, которые бывают всегда моложе родительских. Система СК гидроидов образуется из ЭСК, больших I-клеток, которые дают клетки- предшественники (малые i-клетки, нервные, секреторные и др.). Обновление организма осуществляется за счет активации СК нейропептидами, которые секретируются нейросекреторными клетками [3]. Кроме того, эти пептиды тормозят развитие гонад и половое созревание (ПС). Цикл бесполых поколений обычно заканчивается переходом последнего из них к ПС. При этом число I-клеток увеличивается, часть их превращается под влиянием гонадотропных нейропептидов в половые, происходит активный рост репродуктивных органов, созревание гамет, снижение способности СК участвовать в обновлении других тканей и старение. После размножения организм обычно гибнет. Однако у некоторых видов гидр, олигохет, полихет и др. под влиянием питания, температуры или концентрации СО2 в среде возможен обратный переход от полового (стареющего) состояния в бесполое с последующим обновлением организма за счет СК.
При этом блокирование СК нейропептидами снимается, а ПС подавляется. Многие виды гидроидов, червей, немертин, мшанок, асцидий и др. при сезонном похолодании и голодании редуцируются. При этом подавляется ПС и образование гамет, разрушаются старые клетки, а новые ткани образуются за счет СК. При полной редукции тела первой разрушается половая система, а последними гибнут СК. Электронно- микроскопические исследования показывают сходство в обновлении тканей у молодых и голодающих олигохет, в отличие от интактных взрослых. В опытах с голоданием планарий их ПЖ увеличивалась более, чем в 25 раз. Из приведенных фактов следуют 2 вывода: подавление ПС устраняет как старение тканей, так и факторы, блокирующие СК; при частичной редукции тела ПС и старение замедляются, разрушение тканей способствует активации СК в обновлению организма. Аналогичные процессы наблюдаются у многих пресмыкающихся, у которых несколько раз в год происходит смена рогового покрова (у змей) с последующим обновлением кожи и организма. Многие из них впадают в гипобиоз летом во время засухи и зимой. При этом происходит замедление половой функции, метаболизма, старения, редукция органов и тканей, а после гипобиоза обновление организма за счет СК, что позволяет некоторым видам доживать до 100-200 лет [11]. Так, 35-летние исследования долгоживущих пресноводных черепах (Emydidae) показали, что их ПЖ 75-125 лет коррелирует с периодом ПС [10]. Замедление развития и ПС в молодости существенно продлевало их жизнь.
Значительные успехи в увеличении ПЖ достигнуты при изучении нематоды C.elegans [18]. Цикл ее развития, около 9 сут, состоит из 4-х личиночных (3-5 дней) и репродуктивной стадий. При неблагоприятных условиях (голодание и др.) на 3-ей стадии образуется Dauer larva - продленная личинка в состоянии диапаузы с резко замедленным метаболизмом и развитием. Длительность этой фазы - до 20 сут - не влияет на предстоящую ПЖ. Установлены гены daf-1, daf-2, daf-16, age-1, ответственные за замедление развития, метаболизма и увеличение ПЖ D.larva. Известно более 50 мутантов C.elegans с увеличенной ПЖ. Однако у многих из них наблюдаются аномалии развития. Влияние генов на ПЖ остается непонятым и нет доказательств, что старение нематод определяется генетически. Согласно нашим общебиологическим представлениям [10], в стадиях личинок, в т.ч. и D.larva, старение отсутствует, а проявляется в репродуктивной (половозрелой) фазе нематод и после размножения они отмирают. В отличие от D.larva, у других беспозвоночных (насекомых и др.) и у многих млекопитающих, в состоянии гипобиоза именно в репродуктивной стадии резко замедляются метаболизм и старение, происходит редукция тканей тела, а после гипобиоза наблюдается самообновление организма за счет СК [10,11].
У C.elegans образуется 959 соматических и около 2000 половых клеток (ПК). Удаление у них зрелых ПК или гонад не влияет на старение и ПЖ. Однако при удалении родоначальных ПК, т.е. СК, установлено 2-кратное увеличение ПЖ [18]. Объясняют это тем, что половая линия является источником рост- подавляющего сигнала, аналогичного инсулин-подобному фактору 1 (IGF-1) у млекопитающих. Исключение этого фактора, как считают, способствует замедлению развития, старения и увеличению ПЖ. При этом рост взрослой особи продолжается до гигантских размеров. У других видов нематод увеличения ПЖ и/или гигантизма не обнаружено. Известно, что у некоторых видов млекопитающих гонадэктомия в молодости вызывает гигантизм (об увеличении ПЖ данные недостоверны). В опытах на карликовых мышах создавали дефицит IGF-1 с помощью введения гормона роста (СТГ). Животные жили значительно дольше, при этом наблюдались многочисленные эндокринные нарушения и аномалии развития. Введение малых доз СТГ взрослым людям способствует замедлению возрастных изменений, а полугодовая СТГ-терапия 60-80-летних людей вызывает эффекты омоложения и уменьшение биологического возраста на 15-20 лет. Известно, что мужчины, кастрированные в детстве (китайские и турецкие придворные евнухи), и современные гипогонадальные пациенты часто вырастали необычайно высокими и были моложавыми. Рост у них продолжался после 20-летнего возраста.
Имеются сообщения, что кастрированные мужчины живут на 15% дольше. Следует отметить, что у млекопитающих ПК появляются в стадии гаструлы и более позднее их удаление может не повлиять на старение и ПЖ. Разделение СК и удаление ПК на этой стадии связано с значительными техническими трудностями (в т.ч. этическими у человека). Известны способы удаления т.н. зародышевой плазмы из цитоплазмы зиготы, при этом ПК не образуются [10]. Однако удаление половой линии не ликвидирует старение, а описанное выше явление замедления старения можно объяснить изменением полового (в частности гипогонадизм) и соматического (рост) развития организма при отсутствии ПК. При этом непрерывный рост улучшает функцию СК в обновлении тканей.
У млекопитающих закрытие ростовых пластинок и остановка роста происходит вскоре после ПС, наблюдается корреляция между времени закрытия ростовых пластинок и периодом ПС у мышей, кроликов, собак, кошек, приматов и человека. Однако у крыс рост кости замедляется, но продолжается в течение их жизни, что выражается в замедленном старении. Это наблюдается также у некоторых рыб и китообразных. Например, карп Cyprinus carpa живет 125 лет. Из кишки этого карпа выделен пептид, названный лонгевит, который значительно продлевал жизнь мышей. Подобные пептиды исследуются для продления жизни человека. Видимо, этот пептид вызывает снижение обмена веществ у карпа и у некоторых млекопитающих. Многие виды рыб и млекопитающих живут на севере дольше, чем на юге. Известно много лекарственных средств, существенно замедляющих метаболизм у животных с лабильным обменом (грызуны, гетеротермные зимоспящие и незимоспящие) и продлевающих их жизнь [11]. Известно, что при гипофункции гипофиза млекопитающих ПС замедляется. Показано, что мутантные мыши с дефицитом функции гипофиза стареют медленнее и живут дольше [14]. Удаление гипофиза у крыс и введение тироксина замедляло старение и вызывало эффекты омоложения животных: улучшалась функция сердечно-сосудистой и иммунной систем, усиливался рост шерсти, крысы выглядели моложе, данные биохимических и физиологических обследований соответствовали значительно более молодым. По-видимому, замедление старения здесь связано с одновременным снижением уровня гонадотропных и половых гормонов. Такой способ планировался для продления жизни человека до 400 лет [14], но не был осуществлен.
Трудности замедления ПС и старения у млекопитающих, а тем более их остановка, а также омоложение, связаны с тем, что начало половой дифференцировки организма, его органов и систем, в т.ч. половой дифференцировки мозга, начинается в раннем эмбриональном периоде с отделения половых клеток от соматических, сопровождается глубокой дифференцировкой клеточных линий и созданием сложной системы СК, трансдифференцировка которых ограничена в небольшом интервале. Поэтому попытки замедлить ПС воздействием на систему СК может привести к серьезным нарушениям в организме и сокращению ПЖ. Система СК некоторых видов беспозвоночных позволяет преодолеть указанные трудности, исключить ПС, остановить старение и возобновить самообновление организма. У многих видов, в т.ч. и млекопитающих, только в состоянии гипобиоза происходит резкое замедление ПС, метаболизма и старения, редукция органов с последующим самообновлением организма [11].
Этот способ более эффективен для беспозвоночных животных с чередованием бесполого и полового размножения, чем для млекопитающих.
Бесполый способ размножения, возникнув ранее в эволюции, проявляется у млекопитающих при рождении однояйцевых близнецов и в виде образования опухолей, например тератом. Участие здесь СК имеет полную аналогию с бесполым размножением у беспозвоночных. Т.е. появление опухоли - это древний путь к возрождению организма, противодействия старению, но для млекопитающих он оказался в этом смысле тупиковым. Частично его можно возродить. Сейчас известно, что СК in vitro трансформируются в опухолевые при изменении условий культивирования [2,6]. У млекопитающих после ПС и при старении изменяется внутренняя среда, поэтому вероятность образования трансформированных клеток из СК увеличивается.
Установлено, что трансформированные клетки можно репрограммировать опять в СК. М.Г.Барамия предложил метод запуска программы “эмбрионального развития” трансформированных клеток [1]. Опухолевые клетки рассматриваются им как нормальные, но лишенные нормального развития. Их подвергают редифференцировке в СК и они начинают функционировать в ткани, осуществлять программу самообновления организма и торможения процесса старения. Нормализация опухолевых клеток происходит в условиях изоляции их от иммунного надзора и они приобретают способность проявлять нормальные морфогенетические свойства исходной ткани. У 90% больных с дефектами иммунной защиты опухоли не развиваются [1].
Для создания иммунологической толерантности автор предлагает вести поиски агентов среди: стадиеспецифических (дифференцировочных) антигенов, эмбриональных тканей в качестве толерогенной вакцины, использовании незрелых (диплоидных) половых клеток, опухолевых тканей, пуповинную кровь и др.
В результате, по мнению этого автора, достигается бессмертие. Экспериментального подтверждения этого или похожего метода для млекопитающих нет, хотя, как показано выше, у многих беспозвоночных (гидр, полихет, олигохет и др.) в природе и в эксперименте при определенных условиях возможен переход организма от бесполого (нестареющего) состояния в половое, при этом часть СК превращается в гаметы и организм стареет, а при переходе от полового ( стареющего) состояния в бесполое гаметы лизируются и организм полностью самообновляется за счет СК. Таким способом действительно удавалось продлить жизнь указанным видам в десятки раз. Метод М.Г.Барамия заслуживает внимания с т.з. замедления образования опухолей с возрастом и как новый способ клеточной терапии, однако он не решает проблемы, так как при наличии старения больше СК будет трансформироваться и вероятность опухолей будет постоянно возрастать. С т.з. продления жизни человека можно ожидать такого же эффекта, как и в случае клеточной терапии с помощью ЭСК.
В последние годы некоторые ведущие ученые предлагают решение проблемы бессмертия, основанное на теломеразной гипотезе старения, предложенной в 1971 г А.М.Оловниковым. Известно, что дифференцированные клетки имеют ограниченный пролиферативный потенциал. С т.з. гипотезы, это объясняется потерей в клетках теломеразной активности, что приводит к недорепликации на концах ДНК, замедлению деления клеток и их старению. Это действительно экспериментально подтверждается многими авторами. Существуют способы поддержания уровня активности теломеразы в клетках. При этом клетки в культуре и одноклеточные организмы (Tetrahymena) совершают больше делений. Однако нет данных по продлению жизни многоклеточных организмов подобным способом. Анализ исследований по теломеразе показывает, что высокая теломеразная активность наблюдается у всех одноклеточных организмов, а у многоклеточных - в СК, половых, опухолевых клетках и в клетках быстрообновляющихся тканей, однако в дифференцированных клетках она снижается в процессе делений и отсутствует в терминальной стадии. Есть основания считать, что в дифференцированных клетках теломерный механизм является надежным счетчиком числа делений для поддержания постоянства клеток в органах. СК компенсируют гибель дифференцированных клеток, хотя скорость пролиферации последних с возрастом уменьшается, но продолжается до конца жизни, т.е. теломерный механизм продолжает действовать, но менее эффективно.
Снижение теломеразной активности в дифференцированных клетках можно объяснить старением их в стареющем организме, и это старение не связано с теломерным механизмом, а изменение функции СК при старении организма объясняется микроокружением их стареющими клетками. Так, в фибробластах, выделенных из кожи 100-летних людей, теломеры долго продолжали укорачиваться в культуре []16. Анализ обзорных работ по данной проблеме показывает, что соотношение длины теломер и скорости их укорочения не являются фактором, определяющим пролиферативный потенциал клеток и не ограничивает ПЖ многоклеточных организмов, а определяет число клеток в органах [2, 16]. Из этого следует, что, если у млекопитающих повышать уровень теломеразной активности и увеличивать длину теломер в дифференцированных клетках, то ткани и органы будут увеличиваться в объемах, пропорциональных разной степени (скорости) обновления каждой ткани, что приведет к быстрой гибели организма.
См. подраздел 
Возможности продления жизни организмов, выводы.
Обсудить на форуме
