Что ты знаешь об этом деле? Ничего.
Льюис Кэрролл
"Приключения Алисы в Стране Судес"
В последние годы существенный прогресс в исследовании генетики старения связан с работами на беспозвоночных (нематодах и плодовых мушках) Нематода Caenorhabditis elegans (C. eiegans), маленький земляной червь, является идеальной моделью для идентификации генов смерти и долголетия. Продолжительность жизни этого червя составляет около 20 дней, что весьма удобно для изучения эффектов генов и генетических манипуляций. Черви размножаются гермафродитическим самооплодотворением, что ведет к созданию популяций однотипных червей. Существование популяций C. elegans с разной длительностью жизни убедительно демонстрирует, что темп старения находится под генетическим контролем. С помощью химических мутагенов удалось получить червей с большей на 50% средней и в 2 раза максимальной продолжительностью жизни, чем у их предшественников. Был идентифицирован ген age-1, модификация или супрессия продукта которого приводили к увеличению продолжительности жизни. Age-1 определяет активацию спермы, он рецессивен и плотно сцеплен с геном fer-15, влияющим на репродукцию Разделить эти два гена с помощью кроссииговера не удалось, поэтому предположили, что age-l и fer-15 являются одним и тем же геном, при этом, одной из функций продукта дикого типа гена age-l может быть усиление репродуктивных свойств, а другой - снижение продолжительности жизни, и, следовательно, age-l может быть одним из регуляторов процесса старения, по крайней мере, для этого вида [228, 231, 232].
Было обнаружено, что мутаиии в ряде других генов, названных "часовыми генами" (klk-1, -2, и -3), также влияют на продолжительность жизни С. elegans. Генетический анализ червей с мутациими в двух часовых генах или одном часовом и других генах, увеличивающих продолжительность жизни, выявили червей со специфическими комбинациями мутаций, живущих в пять раз дольше, чем нормальные, с удлинением каждой фазы жизненного цикла. Более того, такие черви реже питались и выделяли продукты жизнедеятельности, и медленнее двигались. Функция белков clk до сих пор неизвестна, но они могут действовать как регуляторы старения у нематод [242]. Показано, что группа генов C. elegans, имеющих отношение к контролю продолжительности жизни (age-1, daf-2, daf-23, spe-26, clk-1), является частью общего генетического пути и геном age-1. Весьма важно наблюдение, что ген daf-2 является гомологом рецептора инсулина [341]. Уменьшение активности этого гена приводит к существенному (в 2 раза) увеличению продолжительности жизни нематод. Механизмы участия daf-2 в этом процессе недавно идентифицированы [153].
Плодовая мушка Drosophila melanogaster - также хорошая модель для изучения генетических компонентов долголетия. Как и в случае с C. elegans, мутанты дрозофилы, имеющие разную продолжительность жизни, были разделены с помощью химического мутагенеза. Среди полученных различных мутантов некоторые имели мутации в гене супероксиддисмутазы (СОД). Гомозиготные мутанты по этому гену развивались нормально, но продолжительность их взрослой жизни сократилась с 60 до 10 дней [282]. Было показано, что эти мутанты имеют повышенную чувствительность к веществам, продуцирующим свободные радикалы, и имеют недостаточно активную сперму, что может указывать на важность СОД в защите ДНК от повреждений в ходе гаметогенеза. С другой стороны, особи с увеличенным числом копий генов СОД и каталазы имели большую среднюю и максимальную продолжительность жизни [274].
Ускоренное старение у D. melanogaster является результатом не только мутации в специфических генах, но может также быть результатом изменений в экспрессии эпигенетических факторов. Так, у старых мушек было обнаружено резкое снижение экспрессии белка фактора элонгации EF-la, предшествующее общему снижению синтеза белков [334]. Когда с помощью генетических манипуляций в геном мушек были добавлены дополнительные копии гена EF-la, то это привело к значительному увеличению продолжительности жизни у таких мушек [310]. Важно, что манипуляции на одном гене, который не обязательно представляет первичную причину старения, вызывают значительные изменения в комплексном механизме трансляции.
См. также:
2.1.1. Популяционная генетика старения
2.1.2. Наследственное преждевременное старение (прогерии)
2.1.3. Репродуктивное поведение и эволюция продолжительности жизни
2.1.5. Опыты с трансгенными животными
2.1.6. Кандидатные гены смерти и долголетия человека
2.1.7. Роль специфических хромосом в старении
Обсудить на форуме
