Рассмотрение биологического смысла основных механизмов старения приводит к очевидным выводам о том, что данные механизмы с неизбежностью взаимодействуют между собой в целостном организме - влияют друг на друга, взаимопроникают друг в друга:
- «загрязнение» снижает устойчивость элементов, увеличивая вероятность их повреждений и гибели, снижает эффективность функционирования, в том числе элементов регуляции в нейро-вегетативных центрах;
- гибель элементов снижает эффективность очистки (в т.ч. от поврежденных элементов) и число элементов регуляции;
- повреждения действуют как механизм потери и загрязнения (балластными, и плохо функционирующими элементами) и изменяют эффекты регуляции;
- регуляция, стимулирующая пролиферацию и обновление, является, по сути, главным механизмом, противостоящим загрязнению («разбавлением» быстро растущей новой биоплазмой), гибели и повреждениям (адаптивными влияниями). В то же время, ухудшение регуляции критично для общей адаптивности и устойчивости организма при старении.
Таким образом, при моделировании взаимодействий между ведущими механизмами старения необходимо учитывать:
- влияние «загрязнения» на гибель элементов, в т.ч. регуляторных клеток;
- влияние повреждений на обновляющиеся, не обновляющиеся и регуляторные элементы,
- обратное влияние регуляторных элементов через клеточное самообновление делением на три первых механизма старения.
Данные требования учтены авторами при построении сущностной модели взаимодействия механизмов старения с помощью следующих представляющихся естественными групп постулатов.
Изменения жизнеспособности не обновляющихся структур (клеток, тканей, органелл, органов):
- обратно пропорциональны накопленному «загрязнению»;
- обратно пропорциональны скорости их естественной - случайной гибели;
- обратно пропорциональны скорости их повреждений;
- пропорциональны жизнеспособности обновляющихся структур.
Изменения жизнеспособности обновляющихся структур:
- обратно пропорциональны накопленному «загрязнению» (накопленное «загрязнение» обратно пропорциональны скорости деления клеток);
- обратно пропорциональны скорости их естественной - случайной гибели;
- обратно пропорциональны накоплению повреждений (накопленные повреждения обратно пропорциональны скорости деления клеток);
- пропорциональны жизнеспособности обновляющихся структур (в частности, скорость обновления пропорциональная стимулирующему фактору сыворотки крови - «F»).
При учете данных постулатов, некоторые постоянные коэффициенты предыдущих уравнений становятся функциями от жизнеспособностей обновляющихся и не обновляющихся элементов.
Для моделирования жизнеспособности целостного организма удобно представить общую жизнеспособность (Х) как сумму жизнеспособностей обновляющихся (Х1) и не обновляющихся (Х2) элементов: X = ka*X1 + kb*X2.
С учетом вышесказанного, будем считать, что: «загрязнение» (коэффициент k1, ставший функцией) обратно пропорционально сохраненному ресурсу Х1 и Х2 и пропорционально повреждениям (k3); скорости гибели клеток (km1, km2, km3, km4, kh и ks) пропорциональны уровням повреждений и «загрязнения»; скорость повреждений - вероятностный процесс.
Полные формулы для расчетов интегрированием отдельно для не обновляющихся (Х1) и обновляющихся (Х2) элементов показаны ниже (система уравнений (8)). В данной системе используются описанные выше обозначения: k1, P, k2, k3, ks, kh, kf, C. Смысл дополнительно введенных коэффициентов - следующий: km1, km2, km3, km4 - коэффициенты, отражающие вероятностную, случайную, гибель элементов по каждому из 4-х общих механизмов старения; k1_1 - коэффициент обратного влияния имеющегося загрязнения на поток загрязнения ; k1_2 - влияние 2-го механизма старения на поток загрязнения; kii - коэффициенты увеличения гибели элементов по i-му механизму старения вследствие влияния трех других механизмов старения, включая влияния на регуляторные элементы - khh и kss; ki_j - влияние j-го механизма старения на данный (i-тый) механизм старения.
Система уравнений (8):
Первый механизм старения:
dX1/dt = - k1* P - km1*X1
dX2/dt = - k1* P - km1*X2
k1(t+1) = k1(t) / (k1_1*X1 + k1_2*X2)
km1(t+1) =km1(t)+k11*(k1 + k2 + k3 - k4)
Второй механизм старения:
dX1/dt = - km2*X1
km2(t+1) = km2(t) + k22*(k1 + k3 - k4)
Третий механизм старения:
dX1/dt = - k3*X1 - km3*X1
dX2/dt = - k3*X2 - km3*X2
km3(t+1) = km3(t) + k33*(k1+k2+k3-k4)
Четвертый механизм старения:
dX2/dt = k4*F - km4*X2
dS/dt = - ks*S
dH/dt = - kh*H
F = kf*(H - S) + C
km4(t+1) = km4(t) + k44*(k1 + km2 + k3)
kh(t+1) = kh(t) + khh*(k1 + km2 + k3)
ks(t+1) = ks(t) + kss*(k1 + k2 + k3)
Система уравнений (8) представляет собой систему дифференциально-разностных уравнений, которые решаются методом численного интегрирования на ЭВМ. При моделировании рассчитываются изменения Х1 и Х2 за счет каждого из механизмов старения и эти изменения суммируются, чтобы получить интегральную динамику жизнеспособности и смертности.
Данная модель открывает возможности для моделирования и прогнозирования внешних воздействий на основные процессы старения в эксперименте, в том числе для оценки ожидаемой эффективности различных факторов, сдерживающих старение у человека - геропротекторов. Для моделирования всех взаимодействующих между собой механизмов старения авторами разработана компьютерная система, осуществляющая интегрирование системы уравнений (8) и позволяющая получать графики изменения выживаемости и смертности в зависимости от конкретных значений параметров модели. Данная система позволяет имитировать (исследовать в компьютерном эксперименте) различные сценарии воздействий на процессы старения, в частности изменяющих вид и интенсивность взаимодействия между собой основных механизмов старения. Имитационные эксперименты с моделью показали, что она, как и следовало ожидать, воспроизводит множество траекторий старения, которое генерируют каждый из механизмов старения по отдельности, но позволяет также анализировать величину и форму относительного вклада в старение каждого из этих механизмов. В частности, модельные эксперименты показали, что наиболее перспективной мишенью для радикального торможения старения и увеличения продолжительности активной жизни с высоким уровнем жизнеспособности являются воздействия на регуляторный механизм старения - воздействия, осуществляемые за счет стимуляции пролиферации и самообновления регуляторных клеток (рисунок 3).
См. также:
Введение
Общие механизмы старения: механизм 1-й - «системное «загрязнение» организма»
Общие механизмы старения: механизм 2-й - «потеря необновляемых элементов»
Общие механизмы старения: механизм 3-й - «накопление повреждений и деформаций»
Общие механизмы старения: механизм 4-й - «неблагоприятные изменения регуляции»
Заключение
Литература
Обсудить на форуме
