Ряд феноменологических проявлений старения и радиационного поражения сходен. На макромолекулярном уровне это образование поперечных сшивок, разрывов, аддуктов; на субклеточном - увеличение частоты хромосомных аберраций, накопление пигментов, набухание и деградация митохондрий; на тканевом - замена паренхиматозных элементов соединительнотканными, атрофия одних и гипертрофия других органов; на уровне целостного организма - снижение реактивности и рабочего диапазона различных регуляторных и функциональных систем, приводящих к снижению приспособительных возможностей и увеличению вероятности смерти (Федорова, Мазурик, 1978). Подобное феноменологическое сходство может свидетельствовать о некоторой общности механизмов старения и ионизирующего поражения и указывать на наиболее уязвимые звенья на разных уровнях биологической организации. Еще 2-3 десятилетия назад широко распространенными были представления о радиационном поражении как модели «ускоренного» старения. Однако по мере раскрытия принципиальных различий между старением и лучевым поражением (Atlan et al , 1969; Giess, 1980) дискуссия о месте радиации в старении стала все чаще сводиться к оценке ее роли как пускового фактора (Виленчик, 1978).
Но каковыми бы ни были сходства и отличия старения и лучевого поражения, достижения в радиационной биологии представляют значительный интерес для геронтологии, хотя бы как «полигон» для проверки различных гипотез старения. Ведь наличие источников облучения частицами разной природы и энергии, сравнительно простая и точная дозировка силы воздействий, возможность одноразового, дробного или хронического облучения избирательных участков тела обеспечивает большой набор экспериментальных средств Более того, сокращающий ПЖ эффект радиации отчетливо проявляется только при высоких дозах облучения, тогда как облучение средними и малыми дозами не только существенно не снижает, но может и увеличивать ПЖ.
Для разных видов излучений в довольно широком диапазоне обнаружена практически линейная зависимость между сокращающим ПЖ эффектом и поглощенной дозой. Так, для рентгеновского, нейтронного и ^-излучения участок линейной зависимости, очевидно, соответствует диапазону 1 -10 Дж/кг с порогом, близким к 0.4-0.5 Дж/кг. Причем у лабораторных мышей и крыс на каждый 1 Дж/кг поглощенной дозы СПЖ сокращается на 30-50 дней. При более высоких дозах в большинстве случаев удельная эффективность облучения снижается (Даренская, 1978). Например, в исследованиях на 2374 мышах линий A/J и C57BL/6J с использованием 30 разных доз рентгеновского облучения в диапазоне 150-1900 P была обнаружена линейная зависимость для мышей C57BL/6J по всей длине кривой доза-эффект, а для A/J - только до доз 500-800 P, после чего увеличение дозы не влияло на степень сокращения ПЖ (Yuhas, 1969). В опытах с экранированием различных частей тела было показано, что облучение только верхней, средней и нижней трети или верхней и нижней половины тела оказывает менее губительное влияние, чем тотальное облучение этой же дозой. Неодинаков эффект облучения и различных органов. Так, при облучении рентгеновскими лучами в дозе 1000 P самок крыс Вистар сокращение СПЖ составляет: 45 % при тотальном облучении; 39 % при облучении с защитой головы и 34 % при защите верхнего отдела живота. У мышей облучение всего тела, грудной клетки, нижней части тела и головы сокращало СПЖ на 35, 11, 6 и 5 дней (Sato et al., 1978). При облучении коры головного мозга, мозжечка и таламуса дозами 5, 100, 300 и 500 Дж/кг СПЖ с 842 дней у интактных животных сокращалось до 742, 482, 152 и 104 дней (Ordy et al., 1971).
Большие возможности ионизирующего излучения отчетливо проявляются при анализе кривых выживаемости экспериментальных животных. Известно, что в полулогарифмических координатах возрастная динамика смертности достаточно хорошо описывается уравнением линейной регрессии, свободный член которого может служить показателем числа уязвимых мест, а угол наклона - показателем темпа прогрессирования возрастных нарушений Проведенный Сейчером (Sacher, 1977) анализ показал, что при облучении однократной дозой наблюдается преимущественно увеличение числа «точек инициирования» старения и в координатах уравнения Гомперца смертность описывается семейством параллельных прямых, смещенных по ординате вверх пропорционально поглощенной дозе. Причем интересно, что у разных видов лабораторных млекопитающих, отличающихся по ВПЖ почти на порядок (мышь, крыса, морская свинка, собака), подобное смещение вверх примерно одинаково из расчета на единицу дозы, т. е. у разных видов одна и та же доза радиации вызывает примерно одинаковое увеличение числа уязвимых возрастом мест. При хроническом же облучении наблюдается противоположная картина: при почти неизменном уровне числа уязвимых мест наблюдается пропорционально поглощенной дозе увеличение наклона прямой смертности, и в координатах уравнения Гомперца смертность описывается веерообразно расходящимися прямыми (Sacher, 1977) Этот факт представляется нам принципиально важным для изучения механизмов старения, так как в зависимости от задач эксперимента можно количественно варьировать числом очагов или темпами возрастных нарушений, приводящих к гибели подопытные объекты.
Значительный интерес для выявления последствий радиационного поражения отдельных органов представляют радионуклиды. Анализ кривых доза-эффект показывает, что влияние нуклидов на ПЖ в значительной степени зависит как от энергии и вида излучения, так и от путей поступления в организм. При локальном воздействии, как и при облучении внешним источником с экранированием различных частей тела, организм может переносить чрезвычайно большие дозы. Например, заметное снижение ПЖ крыс при введении131*! наблюдается только при дозе 90 МБк/кг, тогда как сравнительно равномерно распределяющийся полоний уже при дозе 0.35 Дж/кг приводит к снижению ПЖ. Наиболее сильное сокращающее ПЖ влияние оказывают нуклиды, излучающие а-частицы. Так, равномерно распределяющиеся в организме нуклиды, излучающие а-частицы (плутоний, америций), оказывают в 20-40 раз более сильное влияние, чем аналогичные по характеру распределения нуклиды, излучающие (3-частицы (церий). Эффект нуклидов в значительной степени зависит и от путей попадания в организм. Например, при внутривенном введении плутоний оказывал в 150 раз более сильное влияние на ПЖ, а при ингаляционном - в 600 раз, чем при пероральном введении (Москалев, Булдаков, 1978).
Представляет определенный интерес сопоставление влияния инкорпорированных нуклидов и внешних источников излучения на ПЖ разных видов млекопитающих. При введении радиоактивных соединений внутрь организма вначале создается впечатление, что ПЖ долгоживущих видов сокращается при значительно меньших дозах. Так, у короткоживущих мышей и крыс наблюдается примерно одинаковая чувствительность к внутривенному введению плутония, и дозы вплоть до 11 МБк/кг не влияют на ПЖ, а у собак аналогичная доза нуклида в 20 раз ниже. При введении америция ингаляцией максимальная безопасная доза у крыс составляет 18.5 кБк/кг, а у собак - 0.9 кБк/кг. Однако из-за большей ПЖ собак кумулятивная доза радиации к концу жизни собак была примерно такая же, как у мышей и крыс (Москалев, Белдаков, 1978). Из этих результатов следует вывод, важный для механизмов старения: определенные виды повреждений весьма слабо восстанавливаются и практически полностью суммируются во времени. Причем исходные потенциальные возможности переносить подобные повреждения примерно одинаковы у разных видов млекопитающих.
Имеющиеся в литературе многочисленные данные позволяют полагать, что основную опасность для жизнеспособности облученных животных представляет не столько непосредственное ионизирующее излучение, сколько образующиеся при этом агрессивные промежуточные соединения, например продукты радиолиза воды (Rolstein et al., 1973; Lamb, 1975). Именно наличием посредников можно объяснить то, что отрицательное влияние даже больших доз сказывается не сразу, а через несколько дней и недель. Об этом свидетельствует и то, что радиопротекторы, в большинстве своем химические соединения, эффективно снижающие смертность на начальных этапах после облучения, оказываются неэффективными в борьбе с уже реализованными радиационными повреждениями (Yuhas, 1969). Очевидно, обладая высоким сродством к вредным промежуточным продуктам, образующимся сразу после облучения, большинство радиопротекторов в отличие от геропротекторов обладает низким сродством к факторам естественного старения. Хотя многие исследователи основным «посредником» лучевого поражения считают свободные радикалы, по мнению Сейчера (Sacher, 1977), это маловероятно, так как, например, у крыс образование перекиси водорода в ходе нормального метаболизма в 1010 раз выше, чем от фоновой радиации.
Интересна отчетливая связь влияния облучения и температуры тела. Так, сказывающиеся на ПЖ дозы радиации у холоднокровных на несколько порядков выше, чем у теплокровных. Более того, резкий скачок радиорезистентности наблюдается у гетеротермных млекопитающих во время спячки или торпора, когда температура тела снижается (Sacher, 1977).
Обращает на себя внимание то, что самки оказываются менее чувствительными к радиационным повреждениям, чем самцы (Даренская, 1978). Учитывая, что одной из вероятных причин радиационного сокращения ПЖ считается увеличение частоты хромосомных аберраций, высокую радиорезистентность самок можно объяснить большим «запасом прочности» важных для ПЖ половых хромосом (УУ). О возможной роли дублированности генетической информации при ионизирующем излучении свидетельствуют и данные о связи ПЖ с плоидностью облученных ос. В естественных условиях диплоидный набор хромосом, очевидно, является оптимальным, и потому ПЖ диплоидных ос несколько выше, чем триплоидных. Однако после облучения ПЖ триплоидных, наоборот, оказывается больше, чем диплоидных особей (Clark, Cole, 1967). Примерно такие же данные получены при сравнении диплоидных и гаплоидных ос. Интактные животные мало отличаются от ПЖ, но после облучения гаплоидные осы имеют значительно меньшую ПЖ, чем диплоидные (Clark, Rubin, 1961).
Определенная общность проявлений старения и радиационного повреждения выявляется и в других модельных опытах с сопоставлением ПЖ интактных и облученных животных. Так, у интактных афид, инкубированных при разных температурах в диапазоне 4-28 0C, была обнаружена возрастающая линейная зависимость между ПЖ и обратной величиной температуры инкубации. У облученных афид (рентгеновские лучи 30 кР) при сохранении качественной стороны характера этой зависимости наблюдалось увеличение угла наклона примерно на 30 %, и соответствующие регрессионные уравнения имели вид: у = 4509х - 12; у = 5639х - 17, где у - логарифм ПЖ, х - обратная величина температуры инкубации (Reggi, 1975). В аналогичных исследованиях в более широком диапазоне доз радиации (100-2000 Дж/кг), проведенных на креветках, зависимость между смертностью (у) и временем (х, сут) у интактных животных имела вид: у = 0.043*4-1.87, а у облученных дозой 100 Дж/кг угол наклона увеличивался почти в 3 раза (у = 0.120х + 1.95). В двойных логарифмических координатах зависимость между СПЖ и дозой облучения при разных температурах была представлена семейством параллельных прямых, что может свидетельствовать о суммировании эффектов радиации, температуры и старения. У облученных рыб при высокой температуре воды ПЖ также была значительно меньше, чем при низкой. Хотя при снижении температуры у рыб значительно падает скорость восстановительных процессов, тем не менее эффект радиационного поражения был почти полностью ингибирован (Suyama, Iwasaki, 1976).
Все указанные факты суммирования эффекта радиационных и старческих нарушений могут быть успешно использованы в различных моделях старения и кинетики смертности. Но для современного этапа разработки проблемы пролонгирования жизни, очевидно, наиболее интересны результаты опытов, в которых облучение животных приводит к парадоксальному увеличению ПЖ. Впервые такой факт, по всей вероятности, был зарегистрирован в 1917 г. Дейви (Davey, 1917; цит. по: Giess, 1977) в опытах на мучных насекомых. В последующем аналогичные данные были получены на целом ряде других видов насекомых (Ducoff, 1975; Suyama, Iwasaki, 1976) и млекопитающих (Sacher, 1977; Даренская, 1978; Москалев, Булдаков, 1978). В наиболее удачных опытах рост ПЖ достигал 70 % (Lee, Ducoff, 1984). Подобный рост ПЖ облученных животных, очевидно, не является «чисто» лабораторным феноменом, так как он обнаружен и у животных в естественных условиях обитания, например у бурундуков (Sacher, 1977). Не только радиорезистентность, как это было указано выше, но и рост ПЖ облученных самок в большинстве случаев существеннее, чем у самцов. Чаще всего это объясняют более существенным влиянием на ПЖ снижения фертильности и фекандильности облученных самок.
Характерная особенность исследований, в которых ионизирующее излучение приводило к увеличению ПЖ, - использование сравнительно небольших или фракционированных доз. Так, при однократном облучении 120, 240 и 480 P СПЖ крыс Вистар снижается на 9, 22 и 30 % соответственно. Дробление дозы 120 P на 3 фракции уже существенно не сказывалось на ПЖ, а при дроблении на 6 фракций СПЖ увеличивалась на 2.2 мес. Из этих и аналогичных данных видно, что чем больше число фракций и дольше интервал между ними, тем чаще ионизирующее излучение 13 В В Фрмы .,XK Mypaim, может привести к увеличению ПЖ. Вероятно, наиболее эффективными могут быть режимы длительного или постоянного в течение всей жизни облучения при низких мощностях. При ежедневном 8-часовом у-облучении 5 разными дозами от 1.1 до 8.8 Р/сут только наименьшая доза приводила к увеличению СПЖ мышей или морских свинок (на 4-15 %) (Даренская, 1978). Особенно хорошо условия постоянного ионизирующего воздействия могут быть моделированы при введении небольших доз медленно выводящихся из организма нуклидов. При внутривенном введении 0.2 и 0.4 МБк/кг селена СПЖ крыс растет на 15 и 12 % соответственно, причем, как и в опытах с облучением из внешнего источника, рост ПЖ в основном обеспечивается уменьшением уязвимости подопытных животных. Примерно такие же данные были получены в опытах с америцием, плутонием, нептунием и др. (Москалев, Булдаков, 1978). У собак введение 0.6 МБк/кг плутония и тория или 21 МБк/кг стронция существенно не влияло на ПЖ, хотя примерно у трети подопытных животных развивались остеосаркомы, практически отсутствующие в контрольной группе. При инкорпорировании нуклидов увеличение частоты злокачественных новообразований и особенно остеосаркомы характерно даже в тех случаях, когда СПЖ растет. Причем нередко от этой болезни погибают наиболее долгоживущие особи, так что СПЖ погибших от остеосаркомы животных оказывается на 20-40 % выше, чем у контрольных (Москалев, Булдаков, 1978).
Подобные факты, свидетельствующие об отсутствии простого суммирования эффектов ионизации и старения и более сложного взаимоотношения между ними, до сих пор изучаются в основном в опытах с облучением животных разного возраста. Анализ смертности дрозофил, подвергшихся облучению в возрасте 1, 27, 41, 50, 59, 70, 80 и 90 дней, позволил заключить, что ПЖ первых двух возрастных групп не связана со старением, но примерно с 50-дневного возраста «груз» естественного старения становится соизмеримым с радиационным эффектом, и они оказывают аддитивное влияние на смертность и ПЖ (Atlan et al., 1969). Вместе с тем ряд авторов считает, что при старении радиочувствительность снижается, т. е. уже имеющиеся возрастные нарушения предупреждают и/или снижают эффект радиационных повреждений (Rolstein et al., 1973; Giess, 1980). В этом плане особенно интересным представляются результаты опытов с тотальным облучением самок долгоживущих мышей C57BL/6J. При их облучении со 120- или 270-суточного возраста СПЖ снижается на 14 и 35 сут соответственно, а в старших возрастных группах (450-, 540- и 730-суточного), наоборот, наблюдалось увеличение СПЖ на 53, 65 и 53 сут соответственно (Yuhas, 1969). Более выраженное положительное влияние на ПЖ старших возрастных групп чаще всего объясняют действием радиации на очаги новообразований, гибелью чувствительных к радиации микрофлоры, паразитов и т. д. (Ducoff, 1975). Пролонгирующим жизнь эффектом обладает не только непосредственное облучение подопытных животных, но и кормление их предварительно облученными продуктами. Так, замена 50 % калорий рациона мышей облученной мукой (750 Дж/кг) приводило к увеличению ПЖ и веса животных, хотя при этом частота гиперплазии в селезенке и лимфоидных инфильтратов в печени увеличилась (Delcour-Firquet, 1983).
Важно отметить, что даже в опытах, когда ионизирующее излучение приводило к значительному увеличению СПЖ, максимальная ПЖ животных мало изменялась. Так, у мучных хрущей (3-облучение в дозе 45 Гр в 1.5-месячном возрасте приводит к 70 %-ному увеличению СПЖ, мало влияя на МПЖ. В период первых 6 мес после облучения, когда смертность падает до минимального уровня, подопытные животные отличаются высокой устойчивостью к ряду повреждающих воздействий, например к токсически высокому содержанию кислорода в атмосфере (Lee, Ducoff, 1984). Из многочисленных гипотез старения для объяснения этих результатов больше подходит индуцированный радиацией рост репарации ДНК. Подобную точку зрения разделяют многие авторы, так как хорошо известно, что в оптимальных дозах ионизирующее излучение стимулирует репаративные процессы. В определенных дозах излучения положительный эффект от активации репарации может быть больше, чем отрицательный от радиационных повреждений, что увеличивает ПЖ. У эволюционно примитивных короткоживущих видов (дрожжи, ротиферы), которые, возможно, не имеют сложной системы ферментов различных репаративных механизмов, облучение с последующей фотореактивацией не приводит к увеличению ПЖ (Sewada, Enesco, 1984).
Для объяснения положительного влияния хронических и малых доз радиации на ПЖ нам представляется уместным еще одно объяснение. Радиоактивный распад - необратимый процесс, и радиогенное тепло земной коры прогрессивно снижается (Некрасов, 1965). Учитывая консерватизм генома, можно допустить, что постоянно существует некоторое «отставание» оптимальных модификаций генома от соответствующего снижения уровня радиоактивности. Возможно, поэтому небольшое увеличение радиации, соответствующее указанному оптимуму, приводит к увеличению ПЖ. Если придерживаться этой точки зрения, то искусственное снижение фоновой радиации должно привести к снижению ПЖ. Действительно, 10-кратное снижение фоновой радиации сокращает ПЖ дрозофил (Planel, Giess, 1973). При объяснении же более благотворного влияния ионизирующего облучения у старых животных следует иметь в виду, что на последних этапах онтогенеза из-за падения обновляемости таких элементов, как кальций, йод, сера, фосфор, калий, водород, и распада части этих изотопов в долгоживущих макромолекулах может наблюдаться снижение уровня радиоактивных распадов в организме. Поэтому небольшие дозы радиации могут оказать положительное влияние на жизнеспособность и ПЖ старых животных.
Особый интерес представляют результаты опытов, проведенных на долгоживущих крупных видах млекопитающих, а также обследование людей, подвергшихся случайному или профессиональному облучению или обитающих в районах с высоким фоновым уровнем радиации. Имеются лишь единичные исследования, проведенные на ослах и коровах, перенесших одноразовое у-облучение в дозе 200-600 P. У животных, выживших после этапа острой лучевой болезни, наблюдалась несколько большая смертность в течение 12-13 лет только при дозах 300 P и более (Даренская, 1978). Из-за сложности ретроспективного анализа условий облучения еще более сложна и неоднозначна оценка влияния малых доз радиации на ПЖ человека. Наблюдения за рентгенологами и радиологами привели к противоречивым заключениям в результате неоднозначности трактовки полученных данных.
Таким образом, анализ литературного материала позволяет заключить, что хотя феноменология естественного и радиационного старения во многом сходна, при этом имеется ряд принципиальных отличий в механизмах и причинах смертности. В больших дозах ионизирующее излучение приводит к сокращению ПЖ, в малых и фракционированных дозах нередко увеличивает ПЖ (чаще СПЖ). Материал о влиянии низких доз радиации на ПЖ человека и долгоживущих животных крайне разрознен и малочислен, что не позволяет делать однозначных выводов. В целом сравнительно небольшой пролонгирующий эффект в большинстве опытов, а также сложные взаимоотношения между механизмами естественного и радиационного старения не позволяют причислить малые дозы ионизирующего излучения к группе средств продления жизни.
См. также:
Глава 5. Биологические корреляты видовой продолжительности жизни
Глава 6. Влияние диетических факторов на продолжительность жизни
Глава 7. Влияние двигательной активности на продолжительность жизни
Глава 8. Влияние ингибиторов биосинтеза белка на продолжительность жизни
Глава 9. Влияние энтеросорбции на продолжительность жизни
Глава 10. Влияние свободных радикалов и антиоксидантов на продолжительность жизни
Глава 12. Влияние температуры на продолжительность жизни
Глава 13. Влияние биологически активные веществ на продолжительность жизни
Заключение
Литература
...
Обсудить на форуме
