Gerontology Explorer
База знаний по геронтологии
Форум Рейтинг способов продления жизни Новые материалы Email-рассылка: информация о новых материалах на сайте RSS-канал: информация о новых материалах на сайте Поиск Указатель Экспорт, импорт

     
Антиоксиданты

 

В качестве геропротекторов АО были испытаны во многих исследованиях. Особенно значительное увеличение ПЖ под влиянием различных естественных и синтетических АО наблюдалось на сравнительно простых и короткоживущих моделях - дрозофилах и нематодах. Так, добавление а-токоферола увеличивало СПЖ ряда видов дрозофил (Miquel et al., 1983), ротиферов (Enesco, Verdone-Smith, 1980) и нематод (Sewada, Enesco, 1984). В оптимальных концентрациях АО увеличивали СПЖ на несколько десятков процентов, хотя МПЖ при этом изменялась в меньшей степени. В опытах Я. И. Черник (1985) оказалось, что только совместное применение а-токоферола и серотонина приводит к увеличению ПЖ дрозофил, причем пролонгирующий эффект сохранялся и у потомков независимо от того, какой из родителей получал АО. На дрозофилах были испытаны молочная и глюконовая кислоты. Первая из них при добавлении к питательной среде с личиночного этапа увеличивала СПЖ на 15 %, ас начала имагинальной жизни - на 12 %. Соответствующие величины для глюконовой кислоты - 22 и 12 %. Применение этих АО у старых мух (35-суточные) уже не влияло на их ПЖ- Не оказывало влияние на ПЖ также добавление тартаровой кислоты с любого этапа развития (Massie, Williams, 1979).

 

На дрозофилах были испытаны и многочисленные синтетические АО. Причем, как и в случае естественных АО, некоторые из них проявляли геропротекторные свойства только при применении с личиночного или раннего имагинального возраста, другие - в старости. Так, добавление 2-этил-6-метил-3-оксипиридина с личиночного периода увеличивало СПЖ самок и самцов на 24 %, а МПЖ - на 17 %. Чем больше возраст мух к началу получения АО, тем меньшим оказывался эффект пролонгирования жизни, а с 20-суточного возраста он вовсе отсутствовал (Накаидзе, 1980; Обухова, 1982; Эмануэль, 1982). Эффективным геропротектором для дрозофил оказалось и другое производное оксипиридина - N-фенилат-З-оксипиридин, который в оптимальных концентрациях увеличивал ПЖ дрозофил на 30 % (Лохов и др., 1980). В опытах на 2000 дрозофилах было показано, что ионол, аскорбиновая кислота, токоферол-п-хлорфенилоксиацетат и тиазолидинкарбоновая кислота в концентрации 0.1 % могут увеличивать СПЖ до 15-20 %, одновременно снижая содержание липофусцина в различных тканях. Эффективным для мух АО оказался центрофеноксин, который в разных концентрациях увеличивал ПЖ на 7-39 % (Hochschild, 1971). Добавление ионола в концентрациях 10~5, 10~4 и 10~3 моль/л приводило к увеличению СПЖ самцов на 5, 14 и 19 %, а у самок - на 4, 13 и 25 %, что сопровождалось примерно трехкратным снижением скорости образования перекисных продуктов, определяемых с помощью тиобарбитуровой кислоты (Sharma, Wadhwa, 1983). В то же время натриевые и магниевые соли тиазолидинкарбоновои кислоты оказались эффективными только при применении во второй половине онтогенеза дрозофил (Miquel, Economos, 1979), а добавление 1,4-диазабицикло (2.2.2) октана у домашних мух (Massie, Williams, 1980) и р-каротена или а-токоферола в концентрациях 0.5- 2.0 % не оказывали никакого пролонгирующего эффекта (Sohal et al., 1985).

 

В отличие от насекомых испытания АО на лабораторных млекопитающих проходили с переменным успехом, и сообщения о большой эффективности АО чередовались данными противоположного толка. Так, уже через два года после появления первой работы Хармана о пролонгировании жизни с помощью АО были опубликованы данные о полной неэффективности а-токоферола (Berg, 1960). В других сериях опытов, например с добавлением к рациону естественных (а-токоферол, аскорбиновая кислота и метионин) или синтетических (ионол, селенат натрия) АО, ПЖ не только существенно не увеличивалась, но и несколько сокращалась, хотя в ряде органов (сердце, тестикулы) наблюдалось значительное снижение темпов возрастного накопления липофусцина (Tappel et al., 1973). Примерно к таким же результатам привели опыты с добавлением к питьевой воде 0.05 моль/л метионина в молодом (42-суточном) или старом (581-суточном) возрасте. Хотя метионин препятствовал возрастному накоплению в мозге меди, он не только не увеличивал, но и достоверно сокращал СПЖ мышей (Massie, Aiello, 1984). В аналогичных сериях опытов с добавлением аскорбиновой кислоты в концентрации 1 % СПЖ увеличивалась на 9-20 %. Однако из-за значительных потерь массы тела подопытных животных рост ПЖ может быть объяснен и снижением потребления пищи (Massie et al., 1984). Не оказало влияния на ПЖ инбридных (СЗН/Не) или гибридных (LAF1) мышей добавление а-токоферола. В опытах, начатых с молодого или зрелого возраста, лишь у молодых наблюдалось некоторое снижение смертности на ранних этапах без существенного сдвига СПЖ и МПЖ. У долгоживущих мышей C57BL/6J магниевая соль а-тиазолидин-4-карбоксильной кислоты также не оказывала влияния на ПЖ (Miquel, Economos, 1979).

 

Вместе с тем при испытании АО на короткоживущих и предрасположенных к различным патологиям линиях животных наблюдалось значительное увеличение ПЖ. Так, в 4 сериях опытов мыши SHK, получавшие оксипиридин с 2- или 8-месячного возраста, имели достоверно большую ПЖ. Причем в двух сериях опытов, начатых с 2-месячного возраста, рост СПЖ достигал 30 и 38 %, а МПЖ - 11 и 14 %. В опытах, начатых с 8-месячного возраста, рост МПЖ был более выражен (22 и 25 % для СПЖ и 54 и 56 % для МПЖ). У мышей СЗНА рост СПЖ достигал 24 %, а МПЖ - 29 %. Однако в аналогичной серии опытов с мышами AKR, а также при использовании амбунола, геровитала, диметилди-(-п-фениламинофенокси)силана у мышей CBAxC57BL, CBA и BALB не были обнаружены существенные изменения СПЖ и МПЖ (Эмануэль, 1982; Обухова, 1982). Значительное увеличение ПЖ мышей было обнаружено при добавлении 0.75 % ионола к диете начиная с 56- или 77-суточного возраста. В последнем случае пролонгирующий эффект был наибольшим, и рост СПЖ составлял 25% для самок и 30 % для самцов (Clapp, Satterfield, 1979).

 

В исследованиях с АО, очевидно, чрезвычайно важен правильный выбор периода онтогенеза, когда собственные АО-системы клетки не справляются со свободными радикалами и организм действительно нуждается в экзогенной АО-защите. Есть основания полагать, что одним из возможных таких периодов является старость. Вот почему проведенное нашим коллективом изучение влияния АО (декстрамин) на ПЖ крыс было начато с 20-месячного возраста. При курсовом получении этого малотоксичного синтетического АО в дозе 100 мг/кг СПЖ крыс увеличивалась с 938 до 1028 сут, что с учетом предстоящей ПЖ соответствует 56 % росту СПЖ. Под влиянием декстрамина происходил ряд метаболических и функциональных сдвигов, свидетельствующих о снижении темпов возрастных изменений. Так, потребление кислорода у 36месячных контрольных крыс падало до 0.91 л/кг • ч, тогда как у подопытных животных такого же возраста составляло 1.03 л/ кг • ч. Под влиянием декстрамина наблюдается рост содержания неэтерифицированных жирных кислот в крови, падение содержания холестерина в мозге, общих липидов в скелетных мышцах, Р-липопротеидов в мозге и сердце, триглицеридов в мозге, печени и скелетных мышцах.

 

В механизме пролонгирующего действия декстрамина определенное значение может иметь его влияние на синтез белков. Так, под влиянием АО не происходило возрастного увеличения соотношения глобулинов и альбуминов крови. Одновременно снижая содержание РНК и ДНК в печени и сердце, АО по существ) проявлял ингибирующие биосинтез белка свойства (Фролькис и др., 1976).

 

Обобщая данные о возможности продления жизни с помощью АО, хотелось подчеркнуть два обстоятельства: во-первых, не существует строгой зависимости между АО-свойствами и геропротекторным эффектом; во-вторых, АО в большинстве своем достаточно сложные химические соединения, и их конечный эффект на ПЖ далеко не всегда может быть обусловлен «чисто» свободнорадикальными механизмами. В частности, достаточно наглядно это можно продемонстрировать на примере наших данных с дибунолом (Фролькис и др., 1985), из которых видно, что АО оказывает выраженное влияние на механизмы неирогормональнои регуляции у животных разного возраста (табл. 13). Так, наблюдаются осциллирующие изменения концентрации АКТГ и кортизола, ТТГ и Тз. При этом реакция системы гипофиз-кора надпочечников, гипофиз-щитовидная железа - типичная для стрессовых реакций, наблюдается значительный рост АКТГ и кортизола, падение содержания ТТГ и Тз. У старых крыс амплитуда этих сдвигов меньше.

 

Интересна постановка опытов, в которых изучают одновременное влияние АО и источников свободных радикалов. Так, в 15 сериях опытов Харман изучал влияние на ПЖ и возрастную патологию полусинтетических диет, добавляя а-токоферол, аскорбиновую кислоту и жирные кислоты разной степени насыщенности (5, 10 и 20 % сала, оливкового масла,подсолнечного и особенно ненасыщенного манхеденового масла). Несмотря на предпринятые меры для обеспечения изокалорийности диет в разных группах, по мере увеличения содержания жира в диете вес подопытных животных увеличивался. Увеличение содержания и степени ненасыщенности жиров приводило к более выраженному сокращению ПЖ у самок СЗН в основном из-за резкого увеличения частоты рака молочной железы, но оказывало слабое влияние на ПЖ других более долгоживущих линий (Harman, 1984). Примерно такие же результаты были получены в исследованиях на самках мышей СЗ, в которых контрольная группа имела СПЖ 690 сут, группа, получавшая 1.5 % подсолнечного масла, - 620 сут, а группа, к диете которой, помимо масла, добавляли 0.5 % а-токоферола, - 704 сут. Соответствующие величины МПЖ были равны 933, 1078 и 1200 сут (Ledvina, Hodanova, 1980). При сочетании же 15 % кокосового масла с 200 мг% а-токоферола рост СПЖ достигал 15 % (Porta et al., 1980). В опытах на дрозофилах также удалось обнаружить полное или частичное устранение отрицательного эффекта свободных радикалов на ПЖ при одновременном добавлении к питательной среде АО и веществ, продуцирующих свободные радикалы (Massie, Williams, 1980)

 

Таким образом, добавление к питательной среде лабораторных насекомых веществ, продуцирующих свободные радикалы, приводит к заметному сокращению ПЖ, а АО - к продлению жизни. У млекопитающих, обладающих, очевидно, более сложной и совершенной эндогенной АО-защитой, существенные сдвиги ПЖ при такой постановке опытов наблюдаются реже. Одновременное добавление источников радикалов и АО полностью или частично устраняет отрицательное влияние радикалов.

 

 

См. также:  Свободные радикалы.

 

 Обсудить на форуме

 

Изменен: 1.11.09

Узлов всего: 3 914. Узлов на вкладке: 1 617. Узлов в узле: 0. Последнее обновление: 20.01.13 19:09

Gerontology Explorer ©, 2007 - 2013. Все права защищены. Для правообладателей Обратная связь

Хостинг от uCoz