Изучение БВ в исследованиях с геропротекторами оправдано не только из-за возможности предсказания степени продления или проведения быстрого скрининга геропротекторов, но и определения функционального состояния подопытных животных. Ведь важно как «количество», так и «качество» жизни. Кроме того, существенна возможность оценки межиндивидуальной вариабельности состояния отдельных систем, их реакций на действие геропротектора. Судя по 18 разным клинико-физиологическим параметрам (отобранным из 122), календарный возраст в среднем детерминирует '/з межиндивидуальных вариаций у мужчин и '/б У женщин (Войтенко и др., 1984). По мнению этих авторов, БВ - мера системной дезинтеграции организма в процессе старения. Проблема БВ есть проблема построения количественных моделей старения. На животных моделях показательны результаты долгосрочных исследований 23 параметров у крыс в возрасте 10-30 мес. Из обработки данных мультивариационным методом следовало, что связь между БВ и хронологическим возрастом ближе к логарифмической, чем линейной зависимости. С помощью дискриминантного и факторного анализов были выявлены 5 независимых и линейно связанных с возрастом процессов, один из которых авторы считали возможным интерпретировать как отражающий первичное старение, а другие - как вторичные, включая компенсаторные реакции, направленные на сохранение внутреннего гомеостата организма (Skalicky et al., 1981). Однако подобный подход был подвергнут критике из-за ряда недостатков, в частности указывалось на очевидную тавтологию, скрытую в самой стратегии подхода, - используя хронологический возраст, делается попытка лучше предсказать хронологический возраст (Costa, McCrae, 1980).
Изучение причин вариабельности ИПЖ в принципе изменяется при другом подходе, который ставит целью предсказать предстоящую ПЖ(ППЖ). Принципиальные различия этих подходов хорошо видны из работы Инграма и соавт. (Ingram et al., 1982), в которой у мышей C57BL/6J изучали связь ИПЖ с 8 различными биологическими показателями. С помощью мультивариационной техники было показано, что на долю 2 таких показателей (денатурация коллагена и содержание гемоглобина в крови) приходится примерно треть вариаций ИПЖ, причем для обоих показателей существовала положительная корреляция с ИПЖ. Но если положительную корреляцию для гемоглобина можно было ожидать на основании его корреляции с хронологическим возрастом, то для коллагена наоборот. Другими словами, по данным денатурации коллагена наиболее долгоживущими оказались наиболее «старые» (по оценке хронологического возраста) мыши. Подобная парадоксальная «несовместимость» оценок ИПЖ с помощью разных показателей отнюдь не редкость и хорошо просматривается, например, в работе Росса (Ross, 1978). Известно, что потребление пищи снижается с возрастом (из расчета на единицу массы тела), и, следовательно, в «поперечных срезах» одного и того же хронологического возраста биологически более «молодые» особи должны потреблять больше пищи. Между тем оказалось, что крысы, потребляющие больше пищи, наоборот, имели меньшую ИПЖ. Причем выраженность этой зависимости различна на разных этапах онтогенеза. С помощью регрессионного анализа было установлено, что на 8-й нед добровольное снижение потребления пищи на 10 % означало увеличение ИПЖ на 8 %, между 14-28-й нед снижение потребляемой пищи на 1 г приводило к увеличению ПЖ на 26 сут. В среднем возрасте связь ИПЖ с потреблением пищи едва просматривалась и полностью отсутствовала в старости. Еще более сложным оказался характер связи ИПЖ с потреблением белка - до 200-суточного возраста корреляция положительная, а позднее отрицательная. Созданная Россом мультирегрессионная модель ИПЖ, включающая 7 независимых показателей, учитывала примерно половину вариаций ИПЖ и предсказывала ее с точностью до 12 % с 28-суточного возраста и до 4 % с 700-суточного (Ross, 1978).
Определения ППЖ, особенно на животных моделях, представляются перспективнее, так как основная область их применения - быстрый скрининг эффективных геропротекторов. Однако из-за сложности и недостаточной изученности сейчас трудно безоговорочно отдать предпочтение какому-либо из указанных направлений. По крайней мере биомаркеры, используемые для предсказания ИПЖ интактных животных, оказались малоэффективными при их испытании на таких известных моделях продления жизни, как диетические ограничения, гипофизэктомия, антиоксиданты, физическая активность, генетическое ожирение. Некоторые из использованных биомаркеров достаточно хорошо предсказывали возможные изменения ПЖ, но удовлетворительная корреляция встречалась удивительно редко (Archer, Harrison, 1982). В то же время методы, оценивающие степень различий между БВ и хронологическим возрастом, оказались более обнадеживающими в опытах с пролонгированием жизни. Так, в опытах с использованием 1100 крыс SD была испытана батарея тестов для определения БВ у интактных животных и крыс, подвергшихся влиянию ряда пролонгирующих воздействий. Испытанные воздействия приводили к снижению БВ, правда, в пределах 10 %. К сожалению, Арчер и Гаррисон не изучали действительные сдвиги ПЖ при испытанных геропротекторах, но подчеркивали, что небольшое снижение БВ не означает увеличение ПЖ в той же степени. Даже небольшое снижение БВ может сохранить животных «над порогом» старения и привести к значительному росту ПЖ (Skalicky et al., 1980).
При изучении коррелятов ИПЖ значительное место было уделено связи ПЖ с различными параметрами роста и половой активности (Goodrick, 1978). В ряде случаев корреляцию ИПЖ с темпами роста обнаружить не удавалось, но подчеркивалось, что наибольшую ИПЖ имели животные с повышенной неспецифической возбудимостью и эмоциональной реактивностью (Kendrick, 1984). Связь ИПЖ с репродуктивной активностью всесторонне изучена у дрозофил. Оказалось, что у самцов наиболее короткоживущие особи имели особенно высокую копулятивную активность в течение 1-2 нед жизни с последующим резким ее падением. У мух с высокой ИПЖ репродуктивный период составлял около 8 нед, причем ИПЖ была тем больше, чем длительнее репродуктивный период (Aigaki, Ohba, 1984). Вытекающая из этих данных возможность выведения долгоживущей популяции мух путем репродукции на поздних возрастах была проверена на D. virilis, у которых в 13-м поколении СПЖ мух с ранней репродукцией составляла 35 сут, а при поздней - 60 сут (Luckinbill et al., 1984). Эти данные плохо согласуются с представлением о низкой наследуемости ИПЖ. Они плохо согласуются и с результатами почти аналогичного опыта, в котором не удалось получить долгоживущих дрозофил, по крайней мере продолжая селекцию до 8-го поколения (Lints et al., 1979).
Таким образом, проведенный анализ позволяет заключить, что старение у разных биологических видов имеет много сходных характеристик. Это делает обоснованным широкое использование различных биологических моделей, MMC и критериев БВ для понимания возможностей продления жизни, оценки эффективности действия геропротекторов.
См. также:
Биологические модели
Математические модели смертности
Обсудить на форуме
