Способность ионов поливалентных металлов образовывать координационные связи имеет свои позитивные и негативные последствия для старения. С одной стороны, необходимое их участие в стабилизации сложных белков и маталлоферментов, с другой - образование инактивирующих поперечных сшивок между макромолекулами хроматина, коллагена и др. Конечный эффект подобных факторов на такой интегральный показатель, как ПЖ, трудно предсказуем и, очевидно, может быть определен только эмпирически. Еще в ранних работах было показано, что инкубация ротиферов на среде с высоким содержанием кальция приводит к снижению ПЖ (Lansing, 1942). Более того, в оптимальных концентрациях хелаты - вещества, связывающие поливалентные ионы металлов, могут увеличивать ПЖ. В частности, ПЖ ротиферов под влиянием таких хелатирующих агентов, как ЭДТА, тартрат, цитрат, 1,2-ди(2-аминоэтокси)-этантетрауксусная кислота, возрастает на 44-76 % (Sincock, 1975). При оптимальных дозах и сроках начала применения ЭДТА увеличивала ПЖ и у крыс на 20-25 %, хотя механизм ее действия при этом может быть более сложным, чем просто связывание и выведение поливалентных металлов (Дубина, Разумович, 1975). Вызванные пропорционально концентрации кальция или магния сокращения ПЖ ротиферов не только не устраняются, но и усиливаются при добавлении к питательной среде ЭДТА, цитрата, этилен-бис(октиэтиленнитрило)тетраацетата (Enesc'o, Holtzman, 1980). Не оказывало существенного влияния на ПЖ также длительное исключение кальция из диеты у мышей (Curtis, Ti 1 ley, 1970) У дрозофил добавление к питательной среде 1 мг/мл марганца не влияло, а 5 мг/мл сокращало ПЖ (Придуба, 1978).
Наибольший вклад в изучение влияния микроэлементов на ПЖ внесли работы Шредера и сотр. (Shroeder, 1960; Shroeder et al., 1964, 1971, 1974). Добавлением к диете микроэлементов в количествах, в несколько раз превышающих обычный уровень, изучались сдвиги кривых роста и выживания, а также особенности возрастной патологии у мышей и крыс. Были испытаны такие редкие элементы, как иттрий, родий, палладий, германий, скандий, индий, цирконий, ниобий, галлий, антимоний, а также более распространенные - никель, олово, свинец, хром, титан, кадмий, селен, мышьяк и ванадий. Многие из испытанных элементов не влияли ни на рост, ни на выживание, ни на возрастную патологию. Большинство из испытанных ионов металлов сдерживало рост, мало влияя на ПЖ или патологию. При добавлении селена частота опухолей увеличивалась, но ПЖ оставалась неизменной, а под влиянием палладия увеличивались и ПЖ, и частота опухолей. Кроме палладия, достоверный рост ПЖ наблюдался также при испытании иттрия и хрома, а достоверное сокращение ПЖ только германия. В последнее время большое внимание привлекает возможность продления жизни с помощью хелатирования алюминия. Ряд патологий, приводящих к сокращению ПЖ человека, например болезни Паркинсона, Альцгеймера, синдром Дауна и др., в определенной степени связаны с увеличением содержания алюминия. У короткоживущих лабораторных видов скорость возрастного накопления алюминия, очевидно, недостаточна для развития этих патологий. Однако близкие по типу симптомы наблюдаются при инъекции растворимых солей алюминия в гиппокамп, где он прочно связывается с хроматином пирамидальных клеток (Bjorkstein, 1981).
Способность образовывать поперечные сшивки приписывается не только поливалентным металлам, но и сульфгидрильным группам, альдегидам (особенно формальдегиду), алкилирующим агентам, продуктам окисления липидов и др. Более того, стохастичность этого процесса позволяет заключить, что сколько-нибудь длительное сосуществование двух полярных групп должно привести к образованию поперечных сшивок. Поэтому степень образования поперечных сшивок должна быть наиболее высока в долгоживущих макромолекулах с разветвленной сетью полярных группировок.
В 1924 г. А. А. Богомолец выдвинул гипотезу, согласно которой в основе старения лежат возрастные изменения соединительной ткани, резюмировав свою идею высказыванием «организм имеет возраст своей соединительной ткани» (Богомолец, 1938). Им были заложены основы представления о функционально поливалентной физиологической системе соединительной ткани, выполняющей трофические, пластические и защитные функции. Уподобив эту систему корневой системе дерева, А. А. Богомолец связывал надежды на продление жизни именно со специфической стимуляцией соединительной ткани, в частности с предотвращением образования плотной гели из межклеточной соединительной ткани с помощью АЦС. Уже в 1926 г. А. А. Богомолец и его последователи приступили к экспериментальной проверке, а спустя 10 лет начали применять АЦС в клинике. Были получены обнадеживающие результаты при лечении патологий ряда внутренних органов, ЦНС, при профессиональных отравлениях, опухолях (Богомолец, 1938). По данным клиники Института геронтологии АМН СССР, как однократная, так и трехлетняя АЦС-терапия оказывала нормализующее влияние на возрастные нарушения АД, коронарного кровообращения, активировала функции коры надпочечников и половой железы, задерживала темпы роста изменений опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани, ЦНС* (Коркушко и др., 1979). Для назначения АЦС-терапии необходимо исключить у пациентов аутоагрессивные заболевания, гиперчувствительность к чужеродному белку, почечную недостаточность. Но каковыми бы ни были перспективы использования АЦС, основная идея А. А. Богомольца - предотвращение образования плотной гели, поперечных сшивок в межклеточной соединительной ткани - продолжает оставаться актуальной. В различных модификациях эта идея легла в основу направлений, развиваемых у нас в стране школой А. В. Нагорного (Нагорный и др., 1963) и Беркстейном за рубежом (Bjorkstein, 1981). В дальнейшем эта гипотеза наиболее интенсивно проверялась на коллагене и хроматине. Для коллагена были найдены даже специфические ингибиторы образования поперечных сшивок - латирогены, такие как семикарбазид, р-аминопропионитрил и др. Введение последнего не привело к существенным изменениям ПЖ, хотя частота злокачественных новообразований при этом значительно снижалась (Kohn, Leash, 1967). Для продления жизни пинициламин- более подходящий агент, так как в отличие от р-аминопропионитрила он ингибирует образование поперечных сшивок только в «зрелых» молекулах нерастворимого коллагена, не мешая образованию новых молекул. У короткоживущих мышей добавление к диете р-аминопропионитрила или семикарбазида приводило к некоторому увеличению ПЖ при почти неизменной МПЖУ сравнительно более долгоживущих мышей LAF/J добавление Р-аминопропионитрила к питьевой воде приводило к увеличению СПЖ только при 12-месячной экспозиции, а МПЖ - 3-месячной. При более короткосрочных или долгосрочных экспозициях (например, в течение всей жизни) СПЖ и МПЖ возвращались к контрольному уровню (LaBeIIa, Vivian, 1975). Авторы заключают, что отрицательное интоксикационное влияние р-аминопропионитрила в старости имеет примерно такое же влияние, как эффект латирогена, пролонгирующий жизнь, поэтому получение препарата до глубокой старости малоэффективно.
Таким образом, попадание в организм ингибиторов образования поперечных сшивок, поливалентных ионов металлов или хелатирующих агентов, участвующих в различных биологических процессах, не дает однозначного ответа о возможности их применения с целью пролонгирования жизни. Значительный пролонгирующий эффект, нередко наблюдаемый у короткоживущих линий, почти полностью исчезает в опытах на генетически полноценных долгоживущих моделях.
Помимо указанных выше воздействий, в настоящее время известно несколько классов геропротекторов, которые, несмотря на недостаточную изученность, представляют определенный интерес как с теоретической, так и с практической точки зрения. Часть этих работ обсуждается в обзорах (Bender et al., 1970; Sacher, 1977). Ниже мы вкратце остановимся лишь на некоторых из них.
На основании иммунологической теории старения предполагалось, что иммунодепрессанты могут привести к увеличению ПЖДобавление к диете мышей одного из таких соединений - азатиприна - привело к некоторому росту СПЖ, но мало влияло на МПЖ (Bender et al., 1970). Сравнительно небольшие сдвиги ПЖ были обнаружены при добавлении к диете долгоживущих мышей ВСЗ (СПЖ - 31 мес, МПЖ - 45 мес) 2-меркаптоэтанола, обладающего одновременно иммунодепрессантными и антиоксидантными свойствами (Heidnck et al., 1984). Еще более неоднозначными оказались опыты на животных этой линии при моделировании иммунодепрессии сплинэктомией, тимэктомией, у-облучением или введением кортизона. Хотя при этом наблюдались заметные изменения спектра возрастной патологии (частота одних, например гломерулосклероза, увеличивалась, а других, например саркомы ретикулярных клеток, снижалась), тем не менее ПЖ мало изменялась (Peter, Peterson, 1972). У людей анализ смертности через 3 года после обследования показал, что высокий уровень иммуноглобулина IgA и низкий уровень IgM оказывают благоприятное влияние на жизнеспособность пожилых. В определенной степени смертность коррелировала и с содержанием Bи Т-клеток: у лиц с содержанием Т-клеток выше 82 % и В-клеток ниже 19% смертность была ниже (Shinohara, Sugiyama, 1981).
Известно, что введение в организм двуцепочных нуклеиновых кислот значительно улучшает состояние ряда функциональных систем в старости. Однако введение поли (А) РНК у мышей существенно не сказалось на их ПЖ, хотя при этом наблюдалась задержка темпов возрастных изменений ряда метаболических показателей (Penzes et al., 1983). Авторы этой работы полагают, что одноцепочные нуклеиновые кислоты не могут полностью повторить эффект двуцепочных нуклеиновых кислот. Однако и в работе с добавлением ДНК к питательной среде дрозофил также не были обнаружены существенные изменения ПЖ у генетически полноценных мух дикого типа (Ванюшин, Бердышев, 1977).
В литературе имеется достаточно много сообщений о влиянии на ПЖ различных изменений биологических ритмов (Allemand et al., 1973; Чернышев, Афонина, 1975), рН питательной среды (Massie et al., 1984), влияния других воздействий химической или физической природы. Среди последних особое внимание было уделено электростатическим полям. Полагая, что положительный заряд действует как электрохимический оксидант, а отрицательный охраняет молекулу от подобных повреждений, Молнар (MoIпаг, 1973) показал, что в отрицательном электростатическом поле ПЖ мышей несколько больше. Этот вывод был в целом подтвержден в более полных и всесторонних исследованиях E. В. Ковальчука (1985). Существенный рост СПЖ парамеций был обнаружен при слабом пульсирующем электрическом токе (Smith-Sonneborn, 1982).
Таким образом, представленные результаты позволяют заключить, что многие БАВ при оптимальной силе воздействий оказывают благотворное влияние на возрастную патологию и ПЖ. Кроме указанных выше факторов, существует большая группа пока еще недостаточно изученных воздействий, которые в определенных условиях, очевидно, способны обеспечить рост ПЖ. Эти воздействия, особенно в комбинации с другими геропротекторами, - многообещающий резерв для изыскания новых путей продления жизни.
См. также:
Гормоны
Витамины
Обсудить на форуме
