Gerontology Explorer
База знаний по геронтологии
Форум Рейтинг способов продления жизни Новые материалы Email-рассылка: информация о новых материалах на сайте RSS-канал: информация о новых материалах на сайте Поиск Указатель Экспорт, импорт

     
Гормоны

 

В 1889 г. известный французский ученый Броун-Секар сообщил об омолаживающем действии вытяжек из семенных желез. Через 20 лет повторный интерес к этой проблеме был вызван работами Штейнаха (цит. по: Фролькис, 1970) Почти в это же время С. А. Воронов (1924) провел как будто обнадеживающие опыты с пересадкой половых желез. И хотя стимулирующий эффект оказался временным, эти работы привлекли внимание одновременно к геронтологии и эндокринологии, способствовали поиску средств увеличения ПЖ.

 

Учитывая важную роль механизмов нейрогормональной регуляции в сохранении жизнеспособности организма и в дальнейшем неоднократно делались попытки изучения влияния различных гормонов на темпы возрастных изменений и ПЖ. В частности, интересные результаты были получены при изучении влияния на ПЖ гормонов системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники- гонады (ГГНГ). Ведь именно с этой системой связаны важнейшие адаптационные механизмы организма. Влияние на ПЖ гормонов последнего звена этой цепи просматривается довольно отчетливо. Так, многие считают, что ПЖ самок больше, чем самцов. На эпигенетическом уровне эти отличия в первую очередь могут быть связаны с влиянием половых гормонов. Было показано, что гонадэктомия как животных, так и человека приводит к увеличению ПЖ самцов почти до уровня самок, мало влияя на ПЖ последних (Hamilton et al., 1969; Drori, Folman, 1976). Введение тестостерона после гонадэктомии снижает ПЖ у представителей обоих полов, а введение эстрадиола увеличивает ПЖ только у самцов (Asdel et al., 1967). Эти результаты позволяют заключить, что половые отличия ПЖ, очевидно, во многом определяются андрогенами или эстрогенами и могут быть увеличены по мере увеличения содержания эстрогенов и уменьшения андрогенов. Интересно, что у 11 разных линий дрозофил наибольшая ПЖ у самок наблюдалась, когда они жили отдельно от самцов, а у самцов - при соотношении числа самок и самцов, равном 9: 1 (Aigaki, Ohba, 1984). Раздельное содержание крыс также приводило к некоторому увеличению ПЖ, хотя у самцов при этом наблюдалось увеличение содержания тестостерона в тестикулах и физической активности (Drori, Folman, 1969).

 

Анаболические стероиды довольно широко применяются в клинике. В клинических исследованиях Института геронтологии АМН СССР (Коркушко и др., 1975) показано, что короткие курсы малых доз нерабола вызывают положительные сдвиги в организме пожилых людей - улучшается их самочувствие, работоспособность, заметно восстанавливается регулярность а-активности, снижается число дезорганизованных и десинхронизованных ЭЭГ, улучшается характер реэнцефалограммы, сосудистая реактивность и др.

 

Из гормонов следующего звена ГГНГ-системы - надпочечников - наиболее сильным геропротекторным действием, очевидно, обладают глюкокортикоиды. Эффективность глюкокортикоидов в качестве геропротекторов была отчетливо продемонстрирована на различных моделях старения теплокровных и холоднокровных. Так, гидрокортизон в дозе 0.014 моль увеличивал ПЖ культуры диплоидных фибробластов на 30-50 %, и чем раньше добавляли гормон к среде культивирования, тем больше был рост ПЖ. При этом увеличивался период единичного цикла роста, уровень пролиферации и включения 3Н-тимидина в ДНК (Cristofalo, Sharf, 1975; Macieiro-Coelho, 1975). У холоднокровных многоклеточных стероиды также приводили к заметному росту ПЖ (Norris, Moore, 1980). Например, добавление к питательной среде дрозофил разных доз кортизона приводило к увеличению ПЖ на 18-43 %, гидрокортизона - на 21-39 % (Hochschild, 1971). Результаты опытов с введением гормонов надпочечников у млекопитающих оказались противоречивыми и во многом напоминали опыты с другими малоэффективными геропротекторами - значительный пролонгирующий эффект у генетически неполноценных, короткоживущих линий и полное его отсутствие у сравнительно долгоживущих линий. Так, добавление преднизолонфосфата к питьевой воде в дозе 2.1 мкг/мл у короткоживущих мышей (СПЖ около 1 года) приводило к удвоению ПЖ с пропорциональной задержкой периода роста, увеличением содержания ДНК, РНК и потребления кислорода (Bellamy, 1968). В то же время у сравнительно долгоживущих мышей LAF/J (СПЖ - 27.1 мес, МПЖ - 33 мес) в такой же дозе преднизолон отдельно или совместно с латирогеном {3-аминопропионитрилом существенно не влиял на ПЖ (LaBeIIa, Vivian, 1975).

 

Наиболее существенный пролонгирующий эффект с помощью гормональных воздействий был получен изменением секреции гормонов следующего этапа ГГНГ-системы - гипофиза. Еще в опытах с КО-диетами было обнаружено значительное снижение секреции гормонов гипофиза. Это послужило основанием для предположения, что пролонгирующий эффект КО-диет во многом обусловлен гормональными факторами и гипофизэктомия может привести к увеличению ПЖ. Оказалось, что гипофизэктомия сама по себе приводит к сокращению ПЖ. Однако достаточна заместительная терапия одним гормоном - ацетатом кортизона, чтобы удаление гипофиза приводило к росту ПЖ. Особенно значительным был пролонгирующий эффект при гипофизэктомии крыс в молодом возрасте (70 сут), которая приводила к резкому падению потребления пищи и массы тела, снижению частоты или отодвиганию на более поздние сроки основных возрастных патологий и как следствие увеличению ПЖ. Эти сдвиги с качественной или количественной точки зрения весьма напоминали динамику аналогичных показателей при принудительном ограничении количества потребляемой пищи. Так, СПЖ у интактных крыс составляла 785 сут, у гипофизэктомированных с еженедельным введением кортизона - 916 сут, а при принудительном ограничении количества пищи с 70-дневного возраста - 858 сут. Соответствующие величины МПЖ равнялись 1120, 1342 и 1282 сут. При этом частота опухолей у контрольных крыс старше 800 сут составляла 64 %, гипофизэктомированных - 5, а у голодавших - 15 %. Интересно, что в этой серии опытов как при гипофизэктомии, так и при КО-диете, начатой с 400-дневного возраста, наблюдалось значительное сокращение ПЖ (Everitt et al., 1980).

 

Пролонгирующий жизнь эффект гипофизэктомии прежде всего связывают со снижением влияния тропных гормонов гипофиза, в частности тироксина. Еще в 1928 г. T. Робертсон (Robertson, 1928; цит. по: Ooka, Shinkai, 1986) показал, что получившие тироксин мыши жили меньше. Позже такие данные были получены и на крысах, к питьевой воде которых добавляли 20 мг/л тироксина. При этом потребление пищи увеличивалось примерно на 20 %, масса тела падала на 10 %, а СПЖ сокращалась на 13 % (Ooka, Shinkai, 1986) Было обнаружено также, что при многократном введении тироксина смертность подопытных животных значительно растет, но возвращается к исходному уровню после прекращения инъекции гормона (Everitt et al., 1980). Об отрицательном влиянии на ПЖ гормонов щитовидной железы свидетельствует и ряд косвенных результатов. Так, снижение ПЖ при длительной экспозиции к низким температурам окружающей 15 В В Фролькис, X К Мурадян среды сопровождается значительным увеличением секреции, а рост ПЖ в модельных опытах с голоданием - подавлением выделения тиреоидных гормонов (Kibler, Johnson, 1966; Everitt et al., 1980; Никитин, 1982). Но, пожалуй, наиболее убедительные данные о непосредственном влиянии гормонов щитовидной железы на ПЖ были получены в опытах с гормональным импритингом. Этот удивительный феномен, сущность которого заключается в фиксации в «памяти» клетки первого контакта с некоторыми БАВ, очевидно, присущ не только клеткам многоклеточных организмов, но и постоянно делящимся одноклеточным. Например, после первого контакта с дийодтирозином клетки тетрахимены «запоминали» его в течение более 500 поколений. Это дало основание допустить возможность передачи в ходе митоза рецептора «памяти» или существование в культуре неделящихся клеток с очень большой ПЖ (Csaba et al., 1984) У многоклеточных организмов с помощью механизмов гормонального импритинга, очевидно, близких с «клеточной памятью», можно вызвать ряд модификаций регуляторных или исполнительных звеньев. В частности, использование этой модели для изучения влияния на ПЖ гипотиреоза путем внутрибрюшинного введения тироксина в неонатальном периоде самцам крыс привело к весьма обнадеживающим результатам. Содержание иммунологически определяемых тироксина, трийодтиронина, тиреоидстимулирующего гормона и пролактина до 20-месячного возраста держалось на уровне 2/з от контрольного, что сопровождалось увеличением ПЖ самцов крыс Вистар на 4 мес. У самок и степень снижения тироксина, и рост ПЖ были менее выражены (Ooka et а!., 1983; Оока, Shinkai, 1986).

 

Однако пролонгирующее жизнь влияние гипофизэктомии не означает, что все регулируемые гипофизом гормоны, наподобие тироксина, приводят к сокращению ПЖ. Так, длительное введение гормона роста взрослым животным не оказывало существенного влияния на смертность (Everitt et al., 1980). Более того, оказалось, что некоторые гормоны гипофиза, как, например, это было обнаружено в опытах с экстрактами задней доли гипофиза, вазопрессином или комбинацией вазопрессина с кортикостероном приводили к увеличению ПЖ (S. Friedman, C Friedman, 1964). Параллельным введением окситоцина и экстрактов гипофиза было показано, что продлевающий жизнь фактор связан с этим гормоном.

 

В продлении жизни с помощью гормональных факторов первостепенное значение придается гипоталамусу. И дело не только в том, что в условиях целостного организма гипофиз находится под постоянным контролем гипоталамуса и, например, при KOдиетах снижению секреции тропных гормонов гипофиза предшествует подавление выделения соответствующих рилизинг-факторов (Everitt et al., 1980). Согласно концепциям Дильмана, в основе нейрогормональной программы развития и старения лежит феномен роста порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам. Для проверки этой концепции начиная с 3-месячного возраста крысам вводили препараты, повышающие чувствительность гипоталамуса к гомеостатическим стимулам. Оказалось, что ежедневное введение в течение 20 мес антидиабетических препаратов (бигуанидбуформин или бигуанидфенформин в дозе 2 мг/день) или полипептидных эпифизарных экстрактов приводило к увеличению СПЖ до 25 % без существенного изменения МПЖ (Дильман и др., 1979). При этом частота спонтанных раковых преобразований снижается в 2-4 раза, а частота хронических расстройств эстрального цикла - более 5 раз. Интересно, что введение L-ДОФА также приводило к снижению разновидностей опухолей, но не влияло на ПЖ- Вместе с тем нельзя не учесть, что рост ПЖ в этих сериях опытов был сравнительно невелик, и самое главное были использованы сравнительно короткоживущие и высокораковые линии мышей.

 

В условиях целостного организма активацию гипоталамогипофизарной системы, очевидно, проще всего моделировать различными стрессорными воздействиями Возможность воздействия на ПЖ с помощью стресса была предсказана еще Селье (Selye, 1976), который считал истощение «адаптационной энергии» ведущим механизмом старения и видел возможность продления жизни в «своеобразном отгораживании организма от средовых факторов». Исходя из концепций «избыточного» восстановления при умеренных физиологических или метаболических нагрузках, В. В. Фролькисом (1970) были разработаны несколько иные представления - постоянно повторяющиеся хронические и разнообразные стрессорные воздействия умеренной силы, как бы «тренирующие» защитные механизмы организма, могут не только не сократить, но и, наоборот, привести к увеличению ПЖ. Экспериментальная проверка этих идей показала их справедливость. Еженедельные разнообразные и умеренные стрессорные воздействия, включающие влияние холода, звука, электрического тока, физической нагрузки или ограничения двигательной активности, приводили к увеличению СПЖ на 18 %, а МПЖ - на 11 % (Фролькис и др., 19766). Вместе с тем чрезвычайные стрессы значительно сокращают сроки жизни. Важно подчеркнуть, что «мягкие» стрессы - важный механизм в пролонгировании жизни при KOдиете, двигательной активности, действии АО.

 

Таким образом, представленные данные позволяют заключить, что гормональные воздействия, запускаемые введением различных препаратов, удалением отдельных желез внутренней секреции или стрессом, могут привести к росту ПЖ. В большинстве случаев указанный рост ПЖ невелик, а результаты отдельных серий опытов трудно воспроизводимы. Неудачи или отсутствие радикальных изменений во влиянии гормонов на сроки жизни, очевидно, связаны с самой сутью сложных нейрогормональных влияний, представляющих общий контур саморегуляции. При введении любого гормона возникают сложные нейрогормональные перестройки, включая подавление эндогенного гормона по принципу обратной отрицательной связи. Кроме того, любой гормон вызывает полигландулярную реакцию, приводящую к возникновению новой, в достаточной мере измененной эндокринной ситуации в организме. Важно то, что характер этой реакции существенно изменяется с возрастом. По нашим данным, подобные изменения происходят во всех звеньях контура гормональной саморегуляции - изменяется реакция тканей на действие гормонов, реакции одних желез на действие гормонов других желез, характер обратной связи в системе гормональной регуляции. Данные эти уже были представлены в главе 3. Особенно важно подчеркнуть, что в старости введение гормона в значительной степени подавляет синтез эндогенно образующихся аналогичных соединений. Так, у старых крыс введение дексаметазона в большей мере подавляет синтез кортикотропина (Фролькис, 1982), а по данным E. В. Мороз и H. С. Верхратского (1984), тестостерон у старых людей в большей мере снижает концентрацию ФСГ и ЛГ в крови. При этом следует иметь в виду, что в старости тропные гормоны могут не только стимулировать, но и подавлять синтез соответствующих гормонов. Кроме того, длительное применение препаратов в опытах по пролонгированию жизни может привести к развитию адаптации к его действию с последующим истощением его эффекта. Чрезвычайно сложен подбор оптимальной дозы гормона, которая также существенно изменяется к старости.

 

Итак, использование отдельных гормонов приводит к значительной и порой неконтролируемой перестройке всей системы нейрогормональной регуляции организма. Именно это настораживает многих клиницистов при использовании гормонотерапии, которая по сути дела не просто заместительная, а регуляторная и может приводить ко многим побочным явлениям, сказывающимся на качестве жизни. И вместе с тем можно настаивать на том, что этот путь, реализуемый через систему нейрогормональной регуляции, - один из важных в пролонгировании жизни. Сдвиги эти играют ведущую роль в пролонгировании жизни при КО-диете, физической активности и, очевидно, при действии ряда АО. Все дело в разработке комплексного гормонального регуляторного сдвига, в моделировании оптимальных нейрогуморальных изменений.

 

 

См. также:

    Витамины

    Микроэлементы, латирогены и другие БАВ

 

 Обсудить на форуме

 

Изменен: 1.11.09

Узлов всего: 3 914. Узлов на вкладке: 1 617. Узлов в узле: 0. Последнее обновление: 20.01.13 19:09

Gerontology Explorer ©, 2007 - 2013. Все права защищены. Для правообладателей Обратная связь

Хостинг от uCoz